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J-GLOBAL ID：201802291186804093   整理番号：18A0509763

リウマチ関節炎の治療のための改良された薬物動態学的特性を有する選択的Btk阻害剤として7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体の設計,合成および生物学的評価【Powered by NICT】

Design, synthesis and biological evaluation of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine derivatives as selective Btk inhibitors with improved pharmacokinetic properties for the treatment of rheumatoid arthritis

著者 (10件)： He Linhong (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Pei Heying (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Zhang Chufeng (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Shao Mingfeng (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Li Dan (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Tang Mingli (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Wang Taijing (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Chen Xiaoxin (Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd., Dongguan, Guangdong 523325, China) ,  Xiang Mingli (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China) ,  Chen Lijuan (State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University and Collaborative Innovation Center, Chengdu, Sichuan 610041, PR China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 145  ページ： 96-112  発行年： 2018年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Brutonチロシンキナーゼ(Btk)はB細胞受容体(BCR)とFcγ受容体(FcR)シグナル伝達経路における役割が十分定義されたTecファミリーキナーゼ,自己免疫疾患の治療に魅力的な標的である,関節リウマチ(RA)のような。はin vitroでBtkを強力に阻害することを7H-ピロロ[2,3 d]ピリミジン 4 アミン足場を有する一連の化合物を報告した。構造活性相関(SAR)と薬物様プロファイルの解析は,最適化合物B16の発見につながった。B16は中程度の選択性と密接に関連したキナーゼ上のBtk(IC_50=21.70±0.82nM)を優先的に阻害した。細胞ベース試験もB16はBtk Y223自己リン酸化及びPLCγ2Y1217リン酸化を有意に阻害することを確認した。MTTはB16は30μM以上のIC_50値と正常LO2,HEK293とT HP-1細胞株に対して弱い抑制を示すことを明らかにした。さらに,B16はイブルチニブ(IC_50=0.97μM)と比較してhERGチャネル(IC_50=11.10μM)を阻害する非常に弱い可能性を示した。その好ましい物理化学的性質(ClogP=2.53,水溶解度≒0.1mg/mL),薬物動態プロファイル(F=49.15%,t_1/2=7.02h)と妥当なCYP450プロファイルのために,B16はCIAマウスにおいて足厚さを減少させるイブルチニブに対する強力な抗関節炎活性と同様の効果を示した。結論として,B16はBtkの強力,選択的かつ耐久性のある阻害剤であり,関節リウマチに対する安全で効果的な治療可能性を持っている。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： バイオアベイラビリティ ,  安全性 ,  *アミン ,  B細胞抗原受容体 ,  溶解度 ,  構造活性相関 ,  *関節リウマチ ,  *治療法 ,  チトクロームP450 ,  *薬物動力学 ,  酵素阻害剤 ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： 物理化学的性質 ,  キナーゼ ,  *阻害剤 ,  *Brutonチロシンキナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： Btk ,  Inhibitor ,  Selectivity ,  バイオアベイラビリティ ,  水への溶解度 ,  慢性関節リウマチ

分類 (4件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (1件)： イブルチニブ

タイトルに関連する用語 (8件)： リウマチ関節炎 ,  治療 ,  薬物動態学 ,  BTK阻害剤 ,  ピリミジン ,  アミン誘導体 ,  設計 ,  生物学的評価