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J-GLOBAL ID：201802292531668666   整理番号：18A0718315

PPARαの分子会合モデルとその新しい特異的かつ効率的な配位子,ペマフィブラート SPPARMαの構造的基礎【JST・京大機械翻訳】

Molecular association model of PPARα and its new specific and efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for SPPARMα

著者 (26件)： Yamamoto Yuta (Department of Chemistry, Rikkyo University, Nishi-Ikebukuro, Toshima, Tokyo 171-8501, Japan) ,  Takei Kenta (Department of Internal Medicine (Endocrinology and Metabolism), Faculty of Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Arulmozhiraja Sundaram (Department of Chemistry, Rikkyo University, Nishi-Ikebukuro, Toshima, Tokyo 171-8501, Japan) ,  Arulmozhiraja Sundaram (Research Center for Smart Molecules, Rikkyo University, Nishi-Ikebukuro, Toshima, Tokyo 171-8501, Japan) ,  Sladek Vladimir (Department of Chemistry, Rikkyo University, Nishi-Ikebukuro, Toshima, Tokyo 171-8501, Japan) ,  Sladek Vladimir (Institute of Chemistry - Centre for Glycomics, Slovak Academy of Sciences, 845 38 Bratislava, Slovakia) ,  Sladek Vladimir (AMED-CREST, Japan Agency for Medical Research and Development, Chiyoda, Tokyo 100-0004, Japan) ,  Matsuo Naoya (Department of Chemistry, Rikkyo University, Nishi-Ikebukuro, Toshima, Tokyo 171-8501, Japan) ,  Han Song-iee (Department of Internal Medicine (Endocrinology and Metabolism), Faculty of Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Matsuzaka Takashi (Department of Internal Medicine (Endocrinology and Metabolism), Faculty of Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Matsuzaka Takashi (AMED-CREST, Japan Agency for Medical Research and Development, Chiyoda, Tokyo 100-0004, Japan) ,  Sekiya Motohiro (Department of Internal Medicine (Endocrinology and Metabolism), Faculty of Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Sekiya Motohiro (AMED-CREST, Japan Agency for Medical Research and Development, Chiyoda, Tokyo 100-0004, Japan) ,  Tokiwa Takaki (Graduate School of Pure and Applied Sciences, University of Tsukuba, Tennodai 1-1-1, Tsukuba, Ibaraki 305-8571, Japan) ,  Tokiwa Takaki (Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University, Aramaki, Aoba, Sendai, Miyagi 980-8578, Japan) ,  Shoji Mitsuo (Center for Computational Sciences, University of Tsukuba, Tennodai 1-1-1, Tsukuba, Ibaraki 305-8577, Japan) ,  Shigeta Yasuteru (Center for Computational Sciences, University of Tsukuba, Tennodai 1-1-1, Tsukuba, Ibaraki 305-8577, Japan) ,  Nakagawa Yoshimi (Department of Internal Medicine (Endocrinology and Metabolism), Faculty of Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Nakagawa Yoshimi (International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS), University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Tokiwa Hiroaki (Department of Chemistry, Rikkyo University, Nishi-Ikebukuro, Toshima, Tokyo 171-8501, Japan) ,  Tokiwa Hiroaki (Research Center for Smart Molecules, Rikkyo University, Nishi-Ikebukuro, Toshima, Tokyo 171-8501, Japan) ,  Tokiwa Hiroaki (AMED-CREST, Japan Agency for Medical Research and Development, Chiyoda, Tokyo 100-0004, Japan) ,  Shimano Hitoshi (Department of Internal Medicine (Endocrinology and Metabolism), Faculty of Medicine, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Shimano Hitoshi (AMED-CREST, Japan Agency for Medical Research and Development, Chiyoda, Tokyo 100-0004, Japan) ,  Shimano Hitoshi (International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS), University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan) ,  Shimano Hitoshi (Life Science Center, Tsukuba Advanced Research Alliance (TARA), University of Tsukuba, Tsukuba 305-8577, Japan)
資料名： Biochemical and Biophysical Research Communications  (Biochemical and Biophysical Research Communications)
巻： 499  号： 2  ページ： 239-245  発行年： 2018年 
JST資料番号： B0118A  ISSN： 0006-291X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)は脂質ホメオスタシスの調節に関与するリガンド活性化転写因子であり,高トリグリセリド血症を改善する。PemaフィブラートはPPARα転写活性を活性化する新規選択的PPARα調節因子(SPPARMα)である。ここでは,ペマフィブラートとの複合体におけるヒトPPARαの構造を,古典的フェノフィブラートと複合体化したhPPARαの構造を計算し,第一原理計算に基づくフラグメント分子軌道(FMO)法を用いてそれらの相互作用を定量的に研究した。in vitroルシフェラーゼ分析と共に包括的構造及び蛋白質リガンド結合解明は,新規SPPARαとしてペマフィブラートを同定することを可能にした。Y形配位子結合ポケットの腕Iとのみ結合する既知のフィブラート配位子とは異なり,Y形ペマフィブラートは全空洞領域に結合する。このロックと鍵となる性質は,ペマフィブラート結合PPARαにおいて誘導された誘導の増強を引き起こす。重要なことに,この選択的調節因子はPPARα立体配座を立体配座的に変化させ,PPARα共活性化因子PGC-1αに結合し,PPARαの完全な活性化をもたらす。in silico FMO法により予測されたPPARα転写活性に対するペマフィブラートの強力な効果の構造的基礎を,変異体に対するin vitroルシフェラーゼアッセイにより確認した。ペマフィブラートのユニークな結合様式は,核受容体リガンド認識の新しいパターンを明らかにし,リガンド設計のための新しい基礎を示唆し,より良い臨床結果に対するリガンドの結合親和性と選択性を改善するための手掛かりを提供する。これらの知見は,ペマフィブラートの高い親和性と有効性を説明し,臨床的に使用されることが期待される。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 結合部位 ,  親和性 ,  タンパク質 ,  ヒト ,  相互作用 ,  ルシフェラーゼ ,  複合体 ,  ホメオスタシス ,  立体配座 ,  *PPARα ,  脂質 ,  結合親和性 ,  転写活性 ,  リガンド ,  *フィブラート系薬
準シソーラス用語： *フィブラート , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 ,  ペマフィブラート ,  フェノフィブラート ,  フラグメント分子軌道理論 ,  ルシフェラーゼラーゼアッセイ ,  蛋白質-リガンド相互作用

分類 (2件)： 細胞構成体の機能  (EF03060C) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

タイトルに関連する用語 (7件)： PPARα ,  分子 ,  会合 ,  モデル ,  配位子 ,  ペマフィブラート ,  基礎