文献

J-GLOBAL ID：201902225641933375   整理番号：19A1290153

in silico研究は癌治療のためのヒトジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤となる可能性がある【JST・京大機械翻訳】

In Silico Study Probes Potential Inhibitors of Human Dihydrofolate Reductase for Cancer Therapeutics

著者 (11件)： Rana Rabia Mukhtar (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Rampogu Shailima (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Zeb Amir (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Son Minky (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Park Chanin (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Lee Gihwan (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Yoon Sanghwa (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Baek Ayoung (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Parameswaran Sarvanan (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea) ,  Park Seok Ju (Department of Internal Medicine, College of Medicine, Busan Paik Hospital, Inje University, Busan 47392, Korea) ,  Lee Keun Woo (Division of Life Sciences, Division of Applied Life Science (BK21 Plus), Research Institute of Natural Science (RINS), Gyeongsang National University (GNU), 501 Jinju-daero, Jinju 52828, Korea)
資料名： Journal of Clinical Medicine (Web)  (Journal of Clinical Medicine (Web))
巻： 8  号： 2  ページ： 233  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7214A  ISSN： 2077-0383  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)は必須の細胞酵素であり,それによりジヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸(THF)への還元を触媒する。癌治療において,ヒトDHFR(hDHFR)の阻害は,THFを枯渇させ,DNA合成と細胞増殖を遅くするので,有望な戦略のままである。本研究において,リガンドに基づく薬理作用団モデリングは,hDHFR阻害剤の重要な化学的特徴を同定し,評価した。薬理作用団モデル(Hypo1)は,DHFRの既知阻害剤から相関係数(0.94),二乗平均平方根(RMS)偏差(0.99),および総費用値(125.28)で生成された。Hypo1は,2つの水素結合ドナー(HDB),1つの水素結合アクセプタ(HBA),および1つの疎水性(HYP)を含む4つの化学的特徴から成っていた。Hypo1は,Maybridge,Chembridge,Asinex,国立癌研究所(NCI),およびZincデータベースにおける仮想スクリーニングにおける3D質問として採用されたFischerランダム化,テストセット,およびデコイ集合検証を用いて検証された。Hypo1-検索化合物は,吸収,分布,代謝,排泄,および毒性(ADMET)評価試験によって濾過され,そして,薬剤様ヒット化合物が同定された5つのLipinskis則が同定された。ヒット化合物はhDHFRの活性部位でドッキングし,Goldfitスコアを有する化合物は44.67(参照化合物のドッキングスコア)より大きく,クラスタ分析と水素結合相互作用を同定した。さらに,分子動力学(MD)シミュレーションにより,最低二乗平均偏差(1.2Å~1.8Å),hDHFRとの水素結合相互作用及び低結合自由エネルギー(127kJ/mol~178kJ/mol)を有するhDHFRの最良阻害剤として3化合物を同定した。最後に,コンピュータによる毒性予測(TOPKAT)は人体におけるhDHFRの新規阻害剤の安全性を確認した。全体として,癌および関節リウマチ化学療法に対するhDHFRの新しいヒット化合物を推奨する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 水素結合 ,  アクセプタ ,  モデリング ,  コンピュータ ,  三次元 ,  予測 ,  疎水性 ,  酵素 ,  *ヒト ,  データベース ,  活性部位 ,  シミュレーション ,  *in silico
準シソーラス用語： スコア ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害 ,  薬理作用団モデリング ,  分子ドッキング ,  分子動力学シミュレーション ,  自由エネルギーの結合

分類 (5件)： 泌尿生殖器の疾患  (GM03000L) ,  呼吸器の基礎医学  (GI01020H) ,  循環系の基礎医学  (GJ01020K) ,  吸収系一般  (EJ05010Z) ,  代謝異常・栄養性疾患一般  (GD05010J)

引用文献 (46件)：

• Tobias, A.M.; Toska, D.; Lange, K.; Eck, T.; Bhat, R.; Janson, C.A.; Rotella, D.P.; Gubler, U.; Goodey, N.M. Expression, purification, and inhibition profile of dihydrofolate reductase from the filarial nematode Wuchereria bancrofti. PLoS ONE 2018.
• Snapka, R.M.; Ge, S.; Trask, J.; Robertson, F. Unbalanced growth in mouse cells with amplified dhfr genes. Cell Prolif. 1997, 30, 385-399.
• Zakeri, S.; Motmaen, S.R.; Afsharpad, M.; Djadid, N.D. Molecular characterization of antifolates resistance-associated genes, (dhfr and dhps) in Plasmodium vivax isolates from the Middle East. Malar. J. 2009, 8, 1-9.
• Schnell, J.R.; Dyson, H.J.; Wright, P.E. Structure, dynamics, and catalytic function of dihydrofolate reductase. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2004, 33, 119-159.
• Osorio, E.; Aguilera, C.; Naranjo, N.; Marín, M.; Muskus, C. Biochemical characterization of the bifunctional enzyme dihydrofolate reductase-thymidylate synthase from Leishmania (Viannia) and its evaluation as a drug target. Biomedica 2013, 33, 393-401.

タイトルに関連する用語 (6件)： 研究 ,  癌治療 ,  ヒト ,  ジヒドロ葉酸レダクターゼ ,  阻害剤 ,  可能性