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J-GLOBAL ID：201902226175174541   整理番号：19A1806354

薬剤耐性変異体p167Sはアシル化に対する活性部位を拡大することによりオキシイミノ-セファロスポリン抗生物質に対するCTX-Mβ-ラクタマーゼの基質プロファイルを拡大する【JST・京大機械翻訳】

The Drug-Resistant Variant P167S Expands the Substrate Profile of CTX-M β-Lactamases for Oxyimino-Cephalosporin Antibiotics by Enlarging the Active Site upon Acylation

著者 (10件)： Patel Meha P. (Interdepartmental Graduate Program in Translational Biology and Molecular Medicine, Baylor College of Medicine) ,  Patel Meha P. (Department of Pharmacology, Baylor College of Medicine) ,  Hu Liya (Verna Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine) ,  Stojanoski Vlatko (Department of Pharmacology, Baylor College of Medicine) ,  Stojanoski Vlatko (Verna Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine) ,  Sankaran Banumathi (Department of Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Berkeley Center for Structural Biology, Lawrence Berkeley National Laboratory, California, United States) ,  Prasad B. V. Venkataram (Verna Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine) ,  Palzkill Timothy (Interdepartmental Graduate Program in Translational Biology and Molecular Medicine, Baylor College of Medicine) ,  Palzkill Timothy (Department of Pharmacology, Baylor College of Medicine) ,  Palzkill Timothy (Verna Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine)
資料名： Biochemistry  (Biochemistry)
巻： 56  号： 27  ページ： 3443-3453  発行年： 2017年 
JST資料番号： B0270B  ISSN： 0006-2960  CODEN： BICHAW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： CTX-Mβ-ラクタマーゼはβ-ラクタム系抗生物質,セフォタキシムに対して耐性を示すが,関連する抗生物質,セフタジジムに対しては耐性を示さない。しかしながら,P167S置換を行うβ-ラクタマーゼはセフタジジム耐性を示す。本研究において,CTX-M-14をモデルとして用いて,セフタジジムターンオーバーを加速するP167S突然変異によって引き起こされる構造変化を研究した。X線結晶学を用いてP167Sアポ酵素の構造を決定し,S70G/P167S,E166A/P167S,E166A変異体酵素とセフタジジムとの複合体,E166A/P167Sアポ酵素の構造を決定した。S70GとE166A変異は,それぞれ酵素-基質複合体の捕捉とセフタジジムのアシル化型を可能にした。結果は,P167S変異体のセフタジジム-酵素複合体のΩ-ループにおける大きな立体配座変化を示したが,酵素-基質複合体においてはそうではなく,アシル化により変化が起こることを示唆した。この変化は,セフタジジムのアミノチアゾール環とΩループのAsn170残基の間の立体的クラッシュを妨げるより大きな活性部位をもたらし,加水分解のためのセフタジジムの調節を可能にした。加えて,立体配座変化はE166A/P167Sアポ酵素では観察されず,アシル化セフタジジムの存在が立体配座変化に影響することを示唆した。最後に,セフタジジムによるE166Aアシル酵素構造は変化した立体配座を示さず,P167S置換が変化に必要であることを示した。まとめると,結果は,P167S置換とアシル化セフタジジムの存在は,両方ともΩループの立体配座変化に向かって構造を駆動し,薬剤耐性細菌で見出されたCTX-M P167S酵素では,セフタジジム加水分解のレベルを増加させることを明らかにした。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 配座転移 ,  *アシル化 ,  細菌 ,  アポ酵素 ,  立体配座 ,  酵素 ,  加水分解 ,  *薬物耐性 ,  突然変異 ,  *セファロスポリン類 ,  *β-ラクタマーゼ ,  *活性部位 ,  *基質 ,  酵素基質複合体 ,  ラクタム ,  ウレア化合物 ,  オキシムエーテル ,  ピリジニウム ,  硫黄複素環化合物 ,  ケト酸

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (1件)： セフタジジム

タイトルに関連する用語 (11件)： 薬剤耐性 ,  変異体 ,  アシル化 ,  活性部位 ,  拡大 ,  セファロスポリン ,  抗生物質 ,  CTX ,  β-ラクタマーゼ ,  基質 ,  プロファイル