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J-GLOBAL ID：201902238907869188   整理番号：19A0656270

乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の強力な細胞活性ピラゾール系阻害剤の発見と最適化【JST・京大機械翻訳】

Discovery and Optimization of Potent, Cell-Active Pyrazole-Based Inhibitors of Lactate Dehydrogenase (LDH)

著者 (29件)： Rai Ganesha (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Brimacombe Kyle R. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Mott Bryan T. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Urban Daniel J. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Hu Xin (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Yang Shyh-Ming (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Lee Tobie D. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Cheff Dorian M. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Kouznetsova Jennifer (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Benavides Gloria A. (Mitochondrial Medicine Laboratory, Department of Pathology, University of Alabama at Birmingham, Alabama, United States) ,  Pohida Katie (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Kuenstner Eric J. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Luci Diane K. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Lukacs Christine M. (Beryllium Discovery Corp., Washington, United States) ,  Davies Douglas R. (Beryllium Discovery Corp., Washington, United States) ,  Dranow David M. (Beryllium Discovery Corp., Washington, United States) ,  Zhu Hu (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Sulikowski Gary (Vanderbilt Institute of Chemical Biology, Vanderbilt University, Tennessee, United States) ,  Moore William J. (NExT Program Support, Applied/Developmental Research Directorate, Leidos Biomedical Research, Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Maryland, United States) ,  Stott Gordon M. (NExT Program Support, Applied/Developmental Research Directorate, Leidos Biomedical Research, Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Maryland, United States) ,  Flint Andrew J. (NExT Program Support, Applied/Developmental Research Directorate, Leidos Biomedical Research, Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Maryland, United States) ,  Hall Matthew D. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Darley-Usmar Victor M. (Mitochondrial Medicine Laboratory, Department of Pathology, University of Alabama at Birmingham, Alabama, United States) ,  Neckers Leonard M. (Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Maryland, United States) ,  Dang Chi V. (Abramson Cancer Center, Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, United States) ,  Waterson Alex G. (Vanderbilt Institute of Chemical Biology, Vanderbilt University, Tennessee, United States) ,  Simeonov Anton (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Jadhav Ajit (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States) ,  Maloney David J. (National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Maryland, United States)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 22  ページ： 9184-9204  発行年： 2017年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒト乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の新しい一連のピラゾール系阻害剤の発見と医学的化学最適化について報告する。定量的ハイスループットスクリーニングパラダイムの利用はヒット同定を容易にしたが,構造に基づく設計及び多重パラメータ最適化はLDH酵素活性の強力な酵素的及び細胞に基づく阻害を有する化合物の開発を可能にした。63のような鉛化合物は,LDHAとLDHBの両方の低いnM阻害,乳酸生産のサブマイクロモル阻害,およびMiaPaCa2膵臓癌とA673肉腫細胞における解糖の阻害を示す。さらに,鉛化合物によるLDHAのロバストな標的関与を細胞熱シフトアッセイ(CETSA)を用いて示し,薬物標的滞留時間をSPRにより測定した。これらのデータの分析は,薬物標的滞留時間(オフ率)が,この癌代謝標的の強力な細胞に基づく阻害を得るために考慮するための重要な属性である可能性を示唆する。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 多重化 ,  滞留時間 ,  ヒト ,  酵素活性度 ,  肉腫 ,  酵素 ,  ロバスト性 ,  膵臓腫瘍 ,  鉛化合物 ,  *最適化 ,  解糖 ,  *乳酸デヒドロゲナーゼ ,  脂肪族アルコール ,  脂肪族カルボン酸 ,  第二アルコール ,  ヒドロキシ酸 ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (2件)： 乳酸 ,  ピラゾール

タイトルに関連する用語 (7件)： 乳酸デヒドロゲナーゼ ,  LDH ,  細胞活性 ,  ピラゾール ,  阻害剤 ,  発見 ,  最適化