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J-GLOBAL ID：201902241845762192   整理番号：19A1496739

暗い側面を包含する:薬物誘発性肝損傷における生物学的アノテーションを欠く遺伝子の機能性を明らかにするための計算アプローチ【JST・京大機械翻訳】

Embracing the Dark Side: Computational Approaches to Unveil the Functionality of Genes Lacking Biological Annotation in Drug-Induced Liver Injury

著者 (8件)： Souza Terezinha (Department of Toxicogenomics, GROW School for Oncology and Developmental Biology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands) ,  Trairatphisan Panuwat (Joint Research Center for Computational Biomedicine (JRC-COMBINE), Faculty of Medicine, RWTH Aachen University, Aachen, Germany) ,  Pinero Janet (Integrative Biomedical Informatics Group, Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB), Department of Experimental and Health Sciences (DCEXS), Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM), Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain) ,  Furlong Laura I. (Integrative Biomedical Informatics Group, Research Programme on Biomedical Informatics (GRIB), Department of Experimental and Health Sciences (DCEXS), Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM), Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain) ,  Saez-Rodriguez Julio (Joint Research Center for Computational Biomedicine (JRC-COMBINE), Faculty of Medicine, RWTH Aachen University, Aachen, Germany) ,  Saez-Rodriguez Julio (European Bioinformatics Institute, European Molecular Biology Laboratory (EMBL-EBI), Cambridge, United Kingdom) ,  Kleinjans Jos (Department of Toxicogenomics, GROW School for Oncology and Developmental Biology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands) ,  Jennen Danyel (Department of Toxicogenomics, GROW School for Oncology and Developmental Biology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands)
資料名： Frontiers in Genetics (Web)  (Frontiers in Genetics (Web))
巻： 9  ページ： 527  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7071A  ISSN： 1664-8021  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 毒性ゲノミクスにおいて,機能的アノテーションは,病態生理学的機構を駆動する異常な発現を伴う遺伝子への付加的洞察を得るための重要なステップである。それにもかかわらず,これらの遺伝子のアノテーションにはギャップがあり,結果の解釈を妨げ,翻訳医学におけるそれらの適用性を制限する。本研究では,in vitroヒトデータを用いて,薬物誘発性肝障害(most-DILIまたは非DILI)の原因となるTG-GATEデータベースから10種の選択化合物により誘導された差次的発現遺伝子(DEG)の機能的アノテーションの範囲を評価した。「暗い遺伝子」と呼ばれる最も一般的な生物学的アノテーションデータベースに存在しないDEGの機能的役割は,文献マイニングを介して明らかにされ,共有された調節転写因子またはシグナル伝達経路の同定を介している。結果は,これらの化合物により誘導された暗い遺伝子の約13%がin vitroで存在することを示し,それらの76%までの付加的な関連情報を得ることができた。いくつかのソースからの相互作用データを用いて,著者らは,薬物応答に役割を果たす蛋白質ネットワークにおいて高度に接続されたLRBAおよびWDR26のような遺伝子を明らかにした。肝臓毒性に関連するMALAT1,H19,およびMIR29Cのような遺伝子は,most-DILI群に対するマーカーとして同定され,すべての文献に基づくマイニング法を通してトップヒットとして現れた。さらに,化学曝露後にin vivoで観察された薬物誘発性肝臓病理との相関と組み合わせて,それらのラットオーソログを同定することにより,肝臓毒性に及ぼす暗い遺伝子の潜在的影響を調べた。E2F1およびJUNDを含むすべてのmost-DILI化合物に対する暗い遺伝子の重要な調節転写因子のセットを同定し,in vivoラットにおける29日目の化学的に誘導された胆管過形成および有害反応と相関することを見出した。結論として,本研究において,肝毒性の基礎となる機構におけるこれらの不十分に注釈された遺伝子の潜在的役割を示し,遺伝子アノテーションにおける現在のギャップの最小化を助け,毒性学的研究における潜在的バイオマーカーとしての価値を強調する多くの計算アプローチを提供する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ラット ,  増生 ,  *遺伝子 ,  ネットワーク ,  *アノテーション ,  バイオマーカー ,  病態生理 ,  肝毒性 ,  転写因子 ,  相互作用 ,  データベース ,  in vitro実験
準シソーラス用語： 有害作用 ,  オルソログ ,  差次的遺伝子発現 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 注釈 ,  Dili ,  遺伝子オントロジー ,  テキストマイニング ,  ネットワーク生物学 ,  翻訳バイオインフォマティクス

分類 (1件)： 遺伝子発現  (EC02040Q)

引用文献 (64件)：

• AbdulHameed M. D. M., Tawa G. J., Kumar K., Ippolito D. L., Lewis J. A., Stallings J. D., et al (2014). Systems level analysis and identification of pathways and networks associated with liver fibrosis. PLoS One 9:e112193. doi: 10.1371/journal.pone.0112193
• Aigner A., Buesen R., Gant T., Gooderham N., Greim H., Hackermüller J., et al (2016). Advancing the use of noncoding RNA in regulatory toxicology: report of an ECETOC workshop. Regul. Toxicol. Pharmacol. 82 127-139. doi: 10.1016/J.YRTPH.2016.09.018
• Alanis-Lobato G., Andrade-Navarro M. A., Schaefer M. H. (2017). HIPPIE v2.0: enhancing meaningfulness and reliability of protein-protein interaction networks. Nucleic Acids Res. 45 D408-D414. doi: 10.1093/nar/gkw985
• Alvarez M. J., Shen Y., Giorgi F. M., Lachmann A., Ding B. B., Ye B. H., et al (2016). Functional characterization of somatic mutations in cancer using network-based inference of protein activity. Nat. Genet. 48 838-847. doi: 10.1038/ng.3593
• Andersen M. E., McMullen P. D., Bhattacharya S. (2013). Toxicogenomics for transcription factor-governed molecular pathways: moving on to roles beyond classification and prediction. Arch. Toxicol. 87 7-11. doi: 10.1007/s00204-012-0980-6

タイトルに関連する用語 (7件)： 薬物 ,  肝損傷 ,  生物学 ,  アノテーション ,  遺伝子 ,  機能性 ,  計算