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J-GLOBAL ID：201902246020229851   整理番号：19A1420285

フィブロシスチンの消失は胆管上皮のインターロイキン8依存性増殖とCTGF産生を促進する【JST・京大機械翻訳】

Loss of fibrocystin promotes interleukin-8-dependent proliferation and CTGF production of biliary epithelium

著者 (24件)： Tsunoda Tomoyuki (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Kakinuma Sei (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Kakinuma Sei (Department of Liver Disease Control, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Miyoshi Masato (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Kamiya Akihide (Department of Molecular Life Sciences, School of Medicine, Tokai University, Isehara, Japan) ,  Kaneko Shun (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Sato Ayako (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Tsuchiya Jun (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Nitta Sayuri (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Kawai-Kitahata Fukiko (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Murakawa Miyako (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Itsui Yasuhiro (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Nakagawa Mina (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Azuma Seishin (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Sogo Tsuyoshi (Department of Pediatric Hepatology and Gastroenterology, Saiseikai Yokohamashi Tobu Hospital, Yokohama, Japan) ,  Komatsu Haruki (Department of Pediatrics, Toho University Sakura Medical Center, Sakura, Japan) ,  Mukouchi Ryutaro (Department of Pathology, Saiseikai Yokohamashi Tobu Hospital, Yokohama, Japan) ,  Inui Ayano (Department of Pediatric Hepatology and Gastroenterology, Saiseikai Yokohamashi Tobu Hospital, Yokohama, Japan) ,  Fujisawa Tomoo (Department of Pediatric Hepatology and Gastroenterology, Saiseikai Yokohamashi Tobu Hospital, Yokohama, Japan) ,  Nakauchi Hiromitsu (Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA) ,  Nakauchi Hiromitsu (Division of Stem Cell Therapy, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan) ,  Asahina Yasuhiro (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Asahina Yasuhiro (Department of Liver Disease Control, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan) ,  Watanabe Mamoru (Department of Gastroenterology and Hepatology, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Tokyo, Japan)
資料名： Journal of Hepatology  (Journal of Hepatology)
巻： 71  号： 1  ページ： 143-152  発行年： 2019年 
JST資料番号： A0278C  ISSN： 0168-8278  CODEN： JOHEEC  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 先天性肝線維症(CHF)は遺伝性肝疾患であり,胆管細胞の異常増殖と進行性肝線維症をもたらす。CHFはPKHD1遺伝子の変異により引き起こされ,その後の蛋白質の機能不全はフィブロシスチンをコードする。しかし,肝硬変とは全く異なるCHFの基礎となる分子機構は不明のままである。本研究では,CHFに対する新しい治療薬の発見を助けるために,遺伝的に操作されたヒト人工多能性幹(iPS)細胞モデルを用いて,CHF病態生理学の分子機構を検討した。PKHD1ノックアウト(PKHD1-KO)とヘテロ接合変異PKHD1iPSクローンを,CRISPR/Cas9システムを用いたRNAガイドゲノム編集により確立した。iPSクローンは,3D培養系において嚢胞(胆管細胞嚢胞[CCs])において胆管細胞様細胞に分化した。CCは胆管細胞様細胞の単層から成っていた。PKHD1-KO CCsの増殖は,自己分泌様式で分泌されたインターロイキン-8(IL-8)により有意に増加した。IL-8産生は,線維シスチン欠損により引き起こされたマイトジェン活性化蛋白質キナーゼ経路活性化により,PKHD1-KO CCsにおいて有意に上昇した。結合組織成長因子(CTGF)の産生も,IL-8依存的にPKHD1-KO CCで増加した。さらに,検証分析は,血清IL-8レベルと肝臓サンプルにおけるIL-8とCTGFの発現の両方がCHF患者において有意に増加し,CHFのin vitroヒトiPS-疾患モデルと一致することを示した。フィブロシスチン機能の消失はヒト胆管細胞によるIL-8依存性増殖とCTGF産生を促進し,IL-8とCTGFがCHFの病因に必須であることを示唆した。IL-8とCTGFは,CHFの治療のための候補分子標的である。先天性肝線維症(CHF)は,PKHD1遺伝子の突然変異に起因する遺伝的肝疾患である。蛋白質,フィブロシスチンの機能不全は,CHF病因と密接に関連している。in vitroヒト誘導多能性幹細胞モデルと患者サンプルを用いて,フィブロシスチン機能の損失が,インターロイキン8(IL-8)依存的に,胆管細胞の増殖と結合組織成長因子(CTGF)の産生を促進することを示した。これらの結果は,IL-8とCTGFがCHFの病因に必須であることを示唆する。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： RNA【核酸】 ,  クローン ,  遺伝 ,  機能障害 ,  *上皮 ,  病因 ,  ヒト ,  *胆管 ,  遺伝子 ,  タンパク質 ,  in vitro実験 ,  汎用性 ,  培養 ,  *インターロイキン8 ,  突然変異

著者キーワード (8件)： 多嚢胞腎と肝疾患1 ,  PKHD1 ,  フィブロシスチン ,  先天性肝線維症 ,  ヒト人工多能性幹細胞 ,  肝前駆細胞様細胞 ,  管板奇形 ,  肝移植

分類 (1件)： 細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (7件)： 胆管 ,  上皮 ,  インターロイキン8 ,  依存性 ,  増殖 ,  CTGF ,  促進