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J-GLOBAL ID：201902248722311841   整理番号：19A0656305

3-((4-クロロ-3-メトキシフェニル)アミノ)-1-((3R,4S)-4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボアミド,高配位子効率的で有効なJanusキナーゼ1選択的阻害剤の好ましい薬物動力学的性質を有する選択的阻害剤)の発見【JST・京大機械翻訳】

The Discovery of 3-((4-Chloro-3-methoxyphenyl)amino)-1-((3R,4S)-4-cyanotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, a Highly Ligand Efficient and Efficacious Janus Kinase 1 Selective Inhibitor with Favorable Pharmacokinetic Properties

著者 (28件)： Siu Tony (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Brubaker Jason (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Fuller Peter (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Torres Luis (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Zeng Hongbo (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Close Joshua (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Mampreian Dawn M. (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Shi Feng (Department of Chemistry, Pharmaron Beijing Co. Ltd) ,  Liu Duan (Department of Discovery Process Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Fradera Xavier (Department of Modeling & Informatics, Merck & Co., Inc.) ,  Johnson Kevin (Department of Molecular Biomarkers, Merck & Co., Inc.) ,  Bays Nathan (Department of In Vitro Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  Kadic Elma (Department of In Vitro Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  He Fang (Department of Biology, Pharmaron Beijing Co. Ltd) ,  Goldenblatt Peter (Department of In Vitro Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  Shaffer Lynsey (Department of In Vitro Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  Patel Sangita B. (Department of Structural Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Lesburg Charles A. (Department of Structural Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Alpert Carla (Department of In Vitro Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  Dorosh Lauren (Department of In Vitro Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  Deshmukh Sujal V. (Department of Pharmacokinetics Pharmacodynamics and Drug Metabolism, Merck & Co., Inc.) ,  Yu Hongshi (Department of Discovery Pharmaceutical Sciences, Merck & Co., Inc.) ,  Klappenbach Joel (Department of Molecular Biomarkers, Merck & Co., Inc.) ,  Elwood Fiona (Department of Respiratory and Immunology, Merck & Co., Inc.) ,  Dinsmore Christopher J. (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.) ,  Fernandez Rafael (Department of In Vitro Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  Moy Lily (Department of In Vivo Pharmacology, Merck & Co., Inc.) ,  Young Jonathan R. (Department of Medicinal Chemistry, Merck & Co., Inc.)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 23  ページ： 9676-9690  発行年： 2017年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 臨床評価に適した強力な選択的低用量Janusキナーゼ1(JAK1)阻害剤の発見について述べた。用量を最小化する全体的な目標の一部として,ヒトのCl_intを低下させ,固有の効力,バイオアベイラビリティ,および溶解度を増加させることを含む,用量サイズに影響を及ぼす重要なパラメータの最適化に焦点を合わせた医薬化学戦略を追求した。これらの多重パラメータに同時に影響を与えるために,著者らの類似体の物理化学的性質の変化を追跡するための重要な指標として親油性配位子効率を使用し,全体的な化合物品質の改善をもたらした。平行して,構造情報は,JAK1(Glu966)とJAK2(Asp939)の間のユニークな重要なアミノ酸差の発見を可能にする新しいベクター空間上での形成によるJAK1選択性の進歩を誘導した。この差異を利用して,JAK1選択性,有効性,および予測ヒト用量の最良バランスをもつ類似体を一貫して生成し,化合物28の発見を最終的に行った。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 溶解度 ,  有効性 ,  予測 ,  バイオアベイラビリティ ,  品質 ,  多重化 ,  ベクター ,  最適化 ,  類似物質 ,  *ヒト
準シソーラス用語： Janusキナーゼ2 ,  脂溶性 ,  物理化学的性質 ,  臨床評価 ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (10件)： 3R ,  ピラン ,  ピラゾール ,  カルボアミド ,  配位子 ,  Janusキナーゼ1 ,  阻害剤 ,  薬物 ,  動力学的性質 ,  発見