抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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結論:後成的DNAとヒストン修飾はクロマチン立体配座を変化させ,遺伝子発現を調節する。主なDNA修飾はメチル化であり,DNAメチルトランスフェラーゼ(Dnmt)により触媒され,遺伝子抑制をもたらす。DNAと比較して,ヒストンはより大きな種類の修飾型を受け,その1つはリジンのアセチル化である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)はアセチル化を触媒し,遺伝子発現を活性化するが,ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は修飾を除去し,遺伝子抑制を引き起こす。DNAとヒストンに関するこれらの後成的マークの正確な調節は細胞機能にとって重要であるので,それらの調節異常は癌,メタボリックシンドローム,免疫疾患,および精神病を含む様々な疾患を引き起こす。したがって,後成的現象の解明は,生物学の分野だけでなく,医学的および薬学的科学においても重要である。さらに,この分野は,小分子阻害剤が後成的修飾に対する酵素活性を調節し,癌治療に使用されるので,工業的興味を引き付けている。これらの状況下で,後成的修飾を検出するための様々な方法が開発されている。しかし,ほとんどの方法は細胞溶解を必要とし,酵素活性のリアルタイム検出に適していない。蛍光プローブはこの問題を解決するための魅力的な化学ツールであるので,化学者はepiティクスのための蛍光プローブを作成するためのかなりの努力を行った。今日まで,HDAC活性とDNAメチル化に焦点を当て,それらの検出のための蛍光プローブを開発した。本レビューの最初の部分は,HDAC活性を検出するための蛍光プローブを開発するための最近の努力について述べる。1960年代後半におけるHDAC活性の発見以来,その生物学的および医学的重要性にもかかわらず,単純な一段階手順で酵素反応を検出できる蛍光プローブは開発されていない。凝集誘起発光(AIE)と分子内エステル交換に基づく2つの異なるタイプの蛍光スイッチング機構を考案することにより,この限界を克服するための蛍光プローブを設計した。これらのプローブを用いて,プローブとHDACを初めて混合することにより,HDAC活性を簡単に検出した。第二部では,蛋白質標識システムを用いたハイブリッドアプローチを用いて生細胞におけるDNAメチル化を検出した。これまで,メチル化DNA結合ドメインに融合した蛍光蛋白質(FP)の局在化を画像化することにより,DNAメチル化の生細胞検出を行った。しかしながら,FPは蛍光スイッチを欠き,メチル化DNAに結合することなく蛍光を放出する。蛍光体と蛋白質からなるハイブリッドプローブを作成し,メチル化DNAへの結合により蛍光強度を増強した。ハイブリッドプローブを作成するために,著者らは以前に開発したPYPタグを用いて,著者らの蛋白質標識システムを適用した。この方法は生きている細胞におけるメチル化DNAの可視化に成功し,細胞分裂中のその動力学を検証した。上記の蛍光プローブの両方とも,HDACおよびDNAメチル化だけでなく,他のエピジェネシス関連修飾においても使用するための大きな可能性を有している。例えば,HDACプローブの機構を用いて,ヒストン脱メチル化を検出することができる。ハイブリッドプローブはアセチル化またはメチル化ヒストンを画像化するためのセンサに変換できる。本レビューでは,主に化学原理を用いてプローブを設計し,プローブ設計により現在の障害を解決し,これらのプローブの将来展望について議論する。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
