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J-GLOBAL ID：201902275347905800   整理番号：19A1492738

脊髄小脳失調29を引き起こす病理学的変異の包括的解析により明らかにされた異常IP_3受容体活性【JST・京大機械翻訳】

Aberrant IP₃ receptor activities revealed by comprehensive analysis of pathological mutations causing spinocerebellar ataxia 29

著者 (3件)： Ando Hideaki (Laboratory for Developmental Neurobiology, RIKEN Center for Brain Science, Wako, Saitama 351-0198, Japan) ,  Hirose Matsumi (Laboratory for Developmental Neurobiology, RIKEN Center for Brain Science, Wako, Saitama 351-0198, Japan) ,  Mikoshiba Katsuhiko (Laboratory for Developmental Neurobiology, RIKEN Center for Brain Science, Wako, Saitama 351-0198, Japan)
資料名： Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)
巻： 115  号： 48  ページ： 12259-12264  発行年： 2018年 
JST資料番号： D0387A  ISSN： 0027-8424  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 脊髄小脳失調症29型(SCA29)は,早期発症運動遅延,低酸素症および歩行運動失調により特徴付けられる常染色体優性先天性運動失調である。最近,細胞内Ca2+チャンネル,イノシトール1,4,5-三りん酸(IP3)受容体1型(IP3R1)におけるヘテロ接合性ミスセンス突然変異がSCA29の原因として同定された。しかしながら,これらの変異の機能的影響はほとんど知られていない。ここでは,病理学的変異がIP_3R1活性とCa2+動態に影響する分子機構を決定した。ゲノム編集により生成されたIP_3RヌルHeLa細胞を用いたCa2+イメージングは,IP_3R1のIP_3結合ドメイン内または近くで同定されたすべてのSCA29変異がチャンネル活性を完全に消失させることを明らかにした。これらの突然変異の中で,R241K,T267M,T267R,R269G,R269W,S277I,K279E,A280DおよびE497KはIP3R1へのIP3結合を阻害した。炭酸アンヒドラーゼ関連蛋白質VIII(CA8)は,小脳Purkinje細胞で豊富に発現するIP_3R1調節蛋白質であり,先天性運動失調の原因遺伝子である。IP_3R1のCA8結合部位内のSCA29変異V1538Mは,CA8とCA8仲介IP_3R1阻害との相互作用を完全に除去した。さらに,CA8における病理学的突然変異は,蛋白質安定性とIP_3R1との相互作用を減少させることによって,IP_3R1のCA8媒介抑制を減少させた。これらの結果は,病理学的突然変異がIP_3R1機能不全,すなわちIP_3結合の破壊,IP_3仲介ゲーティング,およびIP_3R調節蛋白質を介した調節を引き起こす機構を示した。結果として生じる異常なCa2+ホメオスタシスは,小脳性運動失調の病因に寄与する可能性がある。Copyright 2019 The Author(s). Published by PNAS. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 突然変異 ,  機能障害 ,  病因 ,  画像処理 ,  優性 ,  常染色体 ,  結合部位 ,  カルシウムチャネル ,  ミスセンス突然変異 ,  相互作用 ,  チャネル ,  運動失調 ,  分子機構 ,  *遺伝的変異 ,  イオン輸送 ,  輸送 ,  生体輸送 ,  膜貫通タンパク質 ,  生体内イオン輸送
準シソーラス用語： *変異 ,  *脊髄小脳失調 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 脊髄小脳失調症 ,  カルシウムシグナリング ,  IP3受容体 ,  炭酸アンヒドラーゼ関連蛋白質VIII ,  ミスセンス変異

分類 (1件)： 生物学的機能  (EB03040U)

タイトルに関連する用語 (6件)： 脊髄小脳失調 ,  病理学 ,  変異 ,  解析 ,  受容体 ,  活性