抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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金属依存性酵素(すなわち,メタロ酵素)は全酵素の大部分を占めており,DNA修飾,蛋白質ホメオスタシス,抗生物質耐性などの広範囲の生物学的プロセスにおいて非常に重要である。結果として,金属酵素は医薬品開発のための広大で大きくはない空間を代表する。金属酵素を標的とする効果的な治療法の発見は,生物無機と医薬品化学の界面にあり,効果的なキャンペーンを行うために,両方の分野から専門知識,方法,戦略を必要とする。本研究では,これらの分野間のギャップを橋渡しし,重要なクラスの医薬品標的に取り組む努力において,生物無機と医薬品化学の原理と方法を一緒にもたらす著者らの研究プログラムについて述べた。フラグメントに基づく薬物発見(FBDD)は,特に金属酵素阻害剤開発に適した重要な薬物発見アプローチである。FBDDは,標的酵素の特異的特徴に焦点を合わせた特権分子集合体の集合を可能にする比較的小さいが多様な化学構造を用いる。金属酵素阻害に対して,特異的特徴はむしろ明らかで,すなわち金属依存性活性部位である。驚くべきことに,著者らの研究の前に,金属酵素の金属活性部位を結合するための多様な分子フラグメントの探索はほとんど研究されていない。金属結合ファーマコフォア(MBPs)の中程度のライブラリーを組み立てることにより,多くの金属酵素に対するリードヒットを見出すことができ,これらのヒットから,新しい作用機構を介して作用する阻害剤を開発することができた。亜鉛依存性Rpn11(プロテアソームの成分)の第一クラス阻害剤を同定するためのこの戦略の使用に関する特異的事例研究を強調した。金属酵素阻害剤の開発のためのFBDDの応用は,金属酵素活性部位が結合フラグメントの配位化学にどのように影響するか,与えられた金属酵素に対する最良のフラグメントを同定することができるようないくつかの他の疑問を提起している。最も重要なのは,金属酵素阻害に対する疑問は特異性の問題の周りに存在するものであり,金属酵素阻害剤は他の小分子阻害剤(すなわち活性部位で金属を利用しない酵素を阻害する化合物)として選択的で特異的である。これにより,メタロ酵素阻害剤がメタロによりより広く干渉するかどうかの疑問が生じた。著者らの知見がこれらの話題のいくつかを明らかにし,これらの懸念のいくつかを軽減し,薬物標的のこの重要な低値クラスにおけるより大きな関心を奨励するという期待により,これらの問題と関連する疑問に取り組む努力を論じた。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
