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J-GLOBAL ID：201902283100711815   整理番号：19A1562974

パゾパニブは活性代謝物SN-38のUGT1A1仲介グルクロン酸化を阻害するが,OATP1B1介在性肝取り込みを阻害することによりイリノテカンと相互作用する【JST・京大機械翻訳】

Pazopanib interacts with irinotecan by inhibiting UGT1A1-mediated glucuronidation, but not OATP1B1-mediated hepatic uptake, of an active metabolite SN-38

著者 (9件)： Iwase Mariko (Department of Pharmacology, Showa University School of Medicine, Tokyo, Japan) ,  Fujita Ken-ichi (Institute of Molecular Oncology, Showa University, Tokyo, Japan) ,  Fujita Ken-ichi (Division of Cancer Cell Biology, Department of Pharmaceutical Science, Showa University School of Pharmacy, Tokyo, Japan) ,  Nishimura Yuki (Department of Pharmacology, Showa University School of Medicine, Tokyo, Japan) ,  Seba Natsumi (Faculty of Pharmacy, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University, Kanazawa, Japan) ,  Masuo Yusuke (Faculty of Pharmacy, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University, Kanazawa, Japan) ,  Ishida Hiroo (Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Showa University School of Medicine, Tokyo, Japan) ,  Kato Yukio (Faculty of Pharmacy, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University, Kanazawa, Japan) ,  Kiuchi Yuji (Department of Pharmacology, Showa University School of Medicine, Tokyo, Japan)
資料名： Cancer Chemotherapy and Pharmacology  (Cancer Chemotherapy and Pharmacology)
巻： 83  号： 5  ページ： 993-998  発行年： 2019年 
JST資料番号： W4134A  ISSN： 1432-0843  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： ドイツ (DEU)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： パゾパニブは,経口的に活性な多標的チロシンキナーゼ阻害剤である。以前のフェーズI研究により,イリノテカンによるパゾパニブの同時投与は,イリノテカンの活性代謝産物SN-38に対する血しょう中濃度-時間曲線(AUC)下面積を増加させることを示した。薬物-薬物相互作用の基礎となる可能性のある機構を明らかにするため,著者らは,SN-38の解毒と肝臓取り込みに関与するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1と有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)1B1を阻害するためのパゾパニブの可能性を調べた。ヒト肝ミクロソーム(HLM)および組換えヒトUGT1A1およびOATP1B1を安定にトランスフェクトしたHEK293細胞を用いて,それぞれグルクロン酸抱合に対するパズパニブの阻害効果およびSN-38の肝臓取り込みを評価した。酵素源(K_i,u値)への非特異的結合に対して補正された阻害定数を推定するために速度論的解析を行った。SN-38グルクロン酸抱合の濃度依存性阻害は,HLMと組換えヒトUGT1A1実験で観察された:パゾパニブは,HLM(K_i,u=1.6±0.05μM)と組換えヒトUGT1A1(K_i,u=0.69±0.02μM)によるSN-38グルクロン酸抱合を非競合的に阻害した。K_i,u値を用いて推定されたSN-38AUCにおけるPazopanib誘導の増加は,イリノテカンとパゾパニブの両方を受けたフェーズI研究の患者において観察されたそれらに匹敵した。そのような結果は,薬物-薬物相互作用がUGT1A1の阻害により少なくとも部分的に仲介されることを示唆する。対照的に,パゾパニブは60μMまでの濃度でOATP1B1仲介SN-38取り込みを阻害しなかった。結果は,パゾパニブがUGT1A1仲介SN-38グルクロン酸抱合を阻害するが,OATP1B1仲介SN-38取り込みを阻害しないことを示した。Copyright 2019 Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 速度論 ,  薬物動力学 ,  薬物相互作用 ,  UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ ,  濃度依存性 ,  位相 ,  *グルクロン酸抱合 ,  HEK293細胞 ,  ヒト ,  血漿中濃度 ,  代謝産物 ,  ラクタム ,  ラクトン ,  カルバミド酸エステル ,  ヒドロキシ化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  フェノール類 ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： 同時投与 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： パゾパニブ ,  UGT1A1 ,  SN-38 ,  薬物動態 ,  薬物-薬物相互作用

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (3件)： イリノテカン ,  SN-38 ,  パゾパニブ

タイトルに関連する用語 (11件)： パゾパニブ ,  活性代謝物 ,  SN-38 ,  UGT1A1 ,  仲介 ,  グルクロン酸化 ,  阻害 ,  OATP1B1 ,  取り込み ,  イリノテカン ,  相互作用