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J-GLOBAL ID：201902292958222462   整理番号：19A1406972

R-spineとの干渉による優れた選択性,高い効力および長期標的滞留時間を有する新規I型1/2p38α MAPキナーゼ阻害剤の設計,合成および生物学的評価【JST・京大機械翻訳】

Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Type I¹/₂ p38α MAP Kinase Inhibitors with Excellent Selectivity, High Potency, and Prolonged Target Residence Time by Interfering with the R-Spine

著者 (13件)： Walter Niklas M. (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmaceutical Sciences, Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen, Germany) ,  Wentsch Heike K. (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmaceutical Sciences, Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen, Germany) ,  Buehrmann Mike (Faculty of Chemistry and Chemical Biology, Technische Universitaet Dortmund, Germany) ,  Bauer Silke M. (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmaceutical Sciences, Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen, Germany) ,  Doering Eva (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmaceutical Sciences, Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen, Germany) ,  Mayer-Wrangowski Svenja (Faculty of Chemistry and Chemical Biology, Technische Universitaet Dortmund, Germany) ,  Sievers-Engler Adrian (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmaceutical Sciences, Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen, Germany) ,  Willemsen-Seegers Nicole (Netherlands Translational Research Center B.V. (NTRC), The Netherlands) ,  Zaman Guido (Netherlands Translational Research Center B.V. (NTRC), The Netherlands) ,  Buijsman Rogier (Netherlands Translational Research Center B.V. (NTRC), The Netherlands) ,  Laemmerhofer Michael (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmaceutical Sciences, Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen, Germany) ,  Rauh Daniel (Faculty of Chemistry and Chemical Biology, Technische Universitaet Dortmund, Germany) ,  Laufer Stefan A. (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmaceutical Sciences, Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen, Germany)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 19  ページ： 8027-8054  発行年： 2017年10月12日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 著者らは最近,in vitroおよびin vivoにおいて高い効力と優れた選択性を有するI型p38α MAPキナーゼ阻害剤として1a(skepinone-L)を報告した。しかしながら,I型阻害剤として,それは完全にATP競合的であり,中程度の滞留時間を示す。したがって,この範囲は,ヒンジ領域でのグリシンフリップの誘導と疎水性領域IとIIの両方を占めるように,スカピノン-L足場の構造的結合特徴を維持する新しいクラスの先進化合物を開発することであった。この足場を適切な残基で拡張すると,キナーゼのR-Spineとの干渉が生じた。69の化合物を合成することによって,著者らは,1つの例によって目標滞留時間を3663sまで有意に延長することができて,0.006の優れた選択性スコアと1.0nMの優れた能力を伴った。この新しい結合様式は共結晶化により検証され,I型~1/2結合を典型化する全ての結合相互作用を示した。さらに,ミクロソーム研究は,最も強力な,ここで報告した代表者の便利な代謝安定性を示した。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 疎水性 ,  相互作用 ,  in vitro実験 ,  ヒンジ ,  ミクロソーム ,  *滞留時間
準シソーラス用語： 代謝安定性 ,  共結晶化 ,  スコア ,  *キナーゼ ,  残基 ,  *阻害剤 ,  *p38α ,  生物学的評価 ,  *蛋白質キナーゼ阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (3件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (8件)： 干渉 ,  選択性 ,  長期 ,  標的 ,  滞留時間 ,  MAPキナーゼ阻害剤 ,  設計 ,  生物学的評価