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J-GLOBAL ID：202002219302310960   整理番号：20A1017099

Alzheimer病における受動免疫療法のためのタウの微小管結合反復ドメインを標的とする高親和性抗体,E2814の前臨床特性化【JST・京大機械翻訳】

Pre-clinical characterisation of E2814, a high-affinity antibody targeting the microtubule-binding repeat domain of tau for passive immunotherapy in Alzheimer’s disease

著者 (22件)： Roberts Malcolm (Hatfield Research Laboratories, Eisai Limited, Hatfield, UK) ,  Sevastou Ioanna (Reta Lila Weston Institute & Department of Clinical and Movement Neurosciences, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Imaizumi Yoichi (Hatfield Research Laboratories, Eisai Limited, Hatfield, UK) ,  Mistry Kavita (Hatfield Research Laboratories, Eisai Limited, Hatfield, UK) ,  Talma Sonia (Hatfield Research Laboratories, Eisai Limited, Hatfield, UK) ,  Dey Madhurima (Hatfield Research Laboratories, Eisai Limited, Hatfield, UK) ,  Gartlon Jane (Hatfield Research Laboratories, Eisai Limited, Hatfield, UK) ,  Ochiai Hiroshi (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Zhou Zhi (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Akasofu Shigeru (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Tokuhara Naoki (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Ogo Makoto (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Aoyama Muneo (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Aoyagi Hirofumi (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Strand Kate (Reta Lila Weston Institute & Department of Clinical and Movement Neurosciences, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Sajedi Ezat (Reta Lila Weston Institute & Department of Clinical and Movement Neurosciences, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Agarwala Kishan Lal (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Spidel Jared (Eisai Inc., Exton, USA) ,  Albone Earl (Eisai Inc., Exton, USA) ,  Horie Kanta (Tsukuba Research Laboratories, Eisai Co., Ibaraki, Japan) ,  Staddon James M. (Hatfield Research Laboratories, Eisai Limited, Hatfield, UK) ,  Silva Rohan de (Reta Lila Weston Institute & Department of Clinical and Movement Neurosciences, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK)
資料名： Acta Neuropathologica Communications (Web)  (Acta Neuropathologica Communications (Web))
巻： 8  号： 1  ページ： 1-24  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7296A  ISSN： 2051-5960  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 脳におけるタウ沈着は,アルツハイマー病(AD)を含む多くの神経変性疾患の病理学的特徴である。これらのタウオパシーの過程で,タウはシナプス結合経路を介して脳を通して広がる。このような病理学の伝播は,3つの反復(3R)または4つの反復(4R)アイソフォームから成る微小管結合領域(MTBR)を含むタウ種(「種子」)により仲介されると考えられている。タウMTBRは,AD脳および他のタウオパシーにおいて同定された神経病理学的フィラメントのコアも形成する。抗タウ抗体による免疫療法を含むタウ病理学を制限するために複数のアプローチが行われている。フィブリル内での重要な構造的役割を考えると,タウ播種と凝集を阻害するための治療抗体によるMTBRを特異的に標的化することは,ADおよび他のタウオパシーに対する疾患修飾治療を提供する有望な戦略である可能性がある。したがって,MTBRに焦点を当てて,モノクローナル抗体生成キャンペーンを開始した。ここでは,タウMTBRを認識する,ヒト化,高親和性,IgG1抗体,E2814の前臨床生成と特性化について述べた。エピトープマッピングにより明らかにされたE2814およびそのマウス前駆体,7G6は,配列モチーフHVPGGに結合するため,3Rタウアイソ型に対する4Rおよびモノエピトープに対する抗体双エピトープである。機能的に,両抗体はin vitroでタウ凝集を阻害した。また,それらは種々のMTBR含有タウ蛋白質種を免疫不全した。タウ播種と透過のin vivoモデルにおいて,脳におけるサルコシル不溶性タウの沈着の減衰も抗体処理に応答して観察された。AD脳において,E2814は免疫金標識により示されるように異なるタイプのタウフィラメントを結合し,免疫組織化学的染色により病理学的タウ構造を認識した。また,HVPGGエピトープを含むタウ断片は,PSPまたは対照と比較してAD脳で上昇することが分かった。まとめると,ここで報告したデータは臨床開発のために提案されたE2814に導いた。Copyright 2020 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 凝集 ,  *抗体 ,  ヒト ,  *微小管 ,  結合部位 ,  沈着 ,  エピトープ ,  モノクローナル抗体 ,  ターゲティング ,  *Alzheimer病 ,  in vitro実験 ,  τタンパク質
準シソーラス用語： 神経変性疾患 ,  タウオパチー ,  神経変性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： タウ ,  アルツハイマー ,  タウオパチー ,  免疫療法 ,  神経変性

分類 (2件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  神経系の疾患  (GN03000O)

引用文献 (83件)：

• Acta Neuropathol; A novel in vivo model of tau propagation with rapid and progressive neurofibrillary tangle pathology: the pattern of spread is determined by connectivity, not proximity; Z Ahmed, J Cooper, TK Murray, K Garn, E McNaughton, H Clarke, S Parhizkar, MA Ward, A Cavallini, S Jackson; 127; 2014; 667-683; 10.1007/s00401-014-1254-6; citation_id=CR1
• Angew Chem Int Ed Engl; Mechanistic basis of phenothiazine-driven inhibition of Tau aggregation; E Akoury, M Pickhardt, M Gajda, J Biernat, E Mandelkow, M Zweckstetter; 52; 2013; 3511-3515; 10.1002/anie.201208290; citation_id=CR2
• J Neurosci; Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein; B Allen, E Ingram, M Takao, MJ Smith, R Jakes, K Virdee, H Yoshida, M Holzer, M Craxton, PC Emson; 22; 2002; 9340-9351; 10.1523/JNEUROSCI.22-21-09340.2002; citation_id=CR3
• Ann Neurol; Identification of amino-terminally cleaved tau fragments that distinguish progressive supranuclear palsy from corticobasal degeneration; T Arai, K Ikeda, H Akiyama, T Nonaka, M Hasegawa, K Ishiguro, S Iritani, K Tsuchiya, E Iseki, S Yagishita; 55; 2004; 72-79; 10.1002/ana.10793; citation_id=CR4
• J Neurosci; Immunotherapy targeting pathological tau conformers in a tangle mouse model reduces brain pathology with associated functional improvements; AA Asuni, A Boutajangout, D Quartermain, EM Sigurdsson; 27; 2007; 9115-9129; 10.1523/JNEUROSCI.2361-07.2007; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (10件)： Alzheimer病 ,  受動免疫療法 ,  微小管 ,  反復 ,  ドメイン ,  標的 ,  親和性 ,  抗体 ,  臨床 ,  特性化