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J-GLOBAL ID：202002233903372544   整理番号：20A1861230

PPARδ-RXRに対するヘテロ二量体選択性を有する天然物にヒントを得たRXRアゴニストの発見とSAR【JST・京大機械翻訳】

Discovery and SAR of Natural-Product-Inspired RXR Agonists with Heterodimer Selectivity to PPARδ-RXR

著者 (11件)： Nakashima Ken-ichi (Laboratory of Medicinal Resources, School of Pharmacy, Aichi Gakuin University, Japan) ,  Yamaguchi Eiji (Laboratory of Pharmaceutical Synthetic Chemistry, Gifu Pharmaceutical University) ,  Noritake Chihaya (Laboratory of Medicinal Resources, School of Pharmacy, Aichi Gakuin University, Japan) ,  Mitsugi Yukari (Laboratory of Pharmaceutical Synthetic Chemistry, Gifu Pharmaceutical University) ,  Goto Mayuki (Laboratory of Pharmaceutical Synthetic Chemistry, Gifu Pharmaceutical University) ,  Hirai Takao (Laboratory of Medicinal Resources, School of Pharmacy, Aichi Gakuin University, Japan) ,  Abe Naohito (Laboratory of Pharmacognosy, Gifu Pharmaceutical University) ,  Sakai Eiji (Laboratory of Herbal Garden, Gifu Pharmaceutical University) ,  Oyama Masayoshi (Laboratory of Pharmacognosy, Gifu Pharmaceutical University) ,  Itoh Akichika (Laboratory of Pharmaceutical Synthetic Chemistry, Gifu Pharmaceutical University) ,  Inoue Makoto (Laboratory of Medicinal Resources, School of Pharmacy, Aichi Gakuin University, Japan)
資料名： ACS Chemical Biology  (ACS Chemical Biology)
巻： 15  号： 6  ページ： 1526-1534  発行年： 2020年 
JST資料番号： W5037A  ISSN： 1554-8937  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 既知天然物であるマグアルデヒドBをレチノイドX受容体(RXR)αのアゴニストとして同定した。マグアルデヒドBをMagnolia obovata(Magnoliiaceae)から単離し,RXRαアゴニスト活性のスクリーニングのためのより強力なアナログと共に合成した。マグアルデヒドBの構造最適化は,効力の440倍の増加を示す候補分子の開発をもたらした。受容体-配位子ドッキングシミュレーションは,この分子が本研究で合成した類似体の中でRXRαのリガンド結合ドメインと最も高い親和性を有することを示した。さらに,PPARα-RXRおよびPPARγ-RXRのそれらと比較して強力な有効性を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)δ-RXRヘテロ二量体の選択的活性化を,PPAR応答要素駆動レポーター(PPRE-Luc)を用いたルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて達成した。分子のPPARδ活性はRXRとPPARδの両方のアンタゴニストにより有意に阻害されたが,GW501516の活性はRXRアンタゴニストにより影響されなかった。さらに,分子はGal4ハイブリッドシステムを用いたレポーター遺伝子アッセイにおいて特に弱いPPARδアゴニスト活性を示した。したがって,得られたデータは,最適化分子の弱いPPARδアゴニスト活性がそれ自身のRXRアゴニスト活性により相乗的に増強され,PPARδ-RXRヘテロ二量体の強力なアゴニスト活性を示すことを示唆する。Copyright 2020 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  ルシフェラーゼ ,  親和性 ,  モクレン属 ,  *レチノイドX受容体 ,  PPARγ ,  PPARα
準シソーラス用語： *PPARδ ,  レチノイドX受容体α ,  *ヘテロ二量体 ,  *アゴニスト ,  リガンド結合ドメイン ,  アンタゴニスト ,  ドッキングシミュレーション ,  レポーターアッセイ , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： ビタミンA  (EB07020A) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C)

タイトルに関連する用語 (9件)： PPARδ ,  RXR ,  ヘテロ二量体 ,  選択性 ,  天然物 ,  ヒント ,  アゴニスト ,  発見 ,  SAR