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J-GLOBAL ID：202002255057453607   整理番号：20A1897889

低形成性左心症候群と関連したMYH6ヘッドドメイン変異体を有する人工多能性幹細胞-心筋細胞の収縮性【JST・京大機械翻訳】

Contractility of Induced Pluripotent Stem Cell-Cardiomyocytes With an MYH6 Head Domain Variant Associated With Hypoplastic Left Heart Syndrome

著者 (15件)： Kim Min-Su (Division of Pediatric Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin, Herma Heart Institute, Milwaukee, WI, United States) ,  Fleres Brandon (Department of Biological Sciences, Marquette University, Milwaukee, WI, United States) ,  Lovett Jerrell (Department of Biological Sciences, Marquette University, Milwaukee, WI, United States) ,  Anfinson Melissa (Department of Cell Biology, Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States) ,  Samudrala Sai Suma K. (Department of Cell Biology, Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States) ,  Kelly Lauren J. (Department of Biological Sciences, Marquette University, Milwaukee, WI, United States) ,  Teigen Laura E. (Department of Biological Sciences, Marquette University, Milwaukee, WI, United States) ,  Cavanaugh Matthew (Department of Biological Sciences, Marquette University, Milwaukee, WI, United States) ,  Marquez Maribel (Department of Physiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States) ,  Geurts Aron M. (Department of Physiology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States) ,  Lough John W. (Department of Cell Biology, Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States) ,  Mitchell Michael E. (Division of Pediatric Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin, Herma Heart Institute, Milwaukee, WI, United States) ,  Fitts Robert H. (Department of Biological Sciences, Marquette University, Milwaukee, WI, United States) ,  Tomita-Mitchell Aoy (Division of Pediatric Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin, Herma Heart Institute, Milwaukee, WI, United States) ,  Tomita-Mitchell Aoy (Department of Biomedical Engineering, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, United States)
資料名： Frontiers in Cell and Developmental Biology (Web)  (Frontiers in Cell and Developmental Biology (Web))
巻： 8  ページ： 440  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7062A  ISSN： 2296-634X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 低形成性左心症候群(HLHS)は先天性心疾患の臨床的に,解剖学的に重篤な形態である。しかし,その病因は大部分が未知のままである。MYH6遺伝子の遺伝的変異はHLHSと有意に関連していることを以前に示した。さらに,MYH6-R443P頭部ドメイン変異体を有するHLHS影響ファミリートリオ(親,無影響親,影響を受けた発端者)由来の多能性幹細胞由来心筋細胞(iPSC-CMs)は,異形性サルコメア構造を示し,代償性MYH7発現を増加させた。HLHSトリオに由来するiPSC-CMの解析は,βミオシン重鎖発現が分化15日目(D15)後にMYH6-R443P変異体を運ぶCMsで観察されることを明らかにした。D20-D23の間で行った機能的評価は,MYH6-R443P変異体CMが,よりゆっくり(40±2対47±2収縮/分,P<0.05),短縮し,短縮率(19.9±1.7対28.1±2.5μm/s,P<0.05)および緩和率(11.0±0.9対19.7±2.0μm/s,P<0.05)を示した。イソプロテレノールによる処理はiPSC-CM力学に影響しなかった。CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を用いて,R443P変異体の影響を受けない親のiPSCへの導入は,発端者のiPSC-CMの表現型を再現し,逆に,発端者のiPSCにおけるR443P変異体の補正は,心筋形成分化,サルコメア組織,より遅い収縮(P<0.05)および減少した速度表現型(P<0.0001)を救済した。これは,MYH6変異体を有するHLHS患者由来の心臓組織が心房でサルコメア脱組織を示すことができるが,心室組織ではないことを同定した最初の報告である。この新しい発見は,MYH6がヒトで出生後心房で主に発現するので,予想外ではなかった。これらの所見は,患者の心臓組織と組み合わせた患者由来iPSC-CMの使用の実現可能性を実証し,遺伝的変異体がHLHSにいかに誘導できるかの機構的洞察を得る。本研究の結果は,心房におけるサルコメア脱組織によるCMの収縮性低下が,正常な左心室の発生を妨げる血液動態変化に影響する可能性があることを示唆する。Copyright 2020 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 心臓 ,  遺伝子 ,  血液動態 ,  心室 ,  心房 ,  ヒト ,  表現型 ,  分化 ,  サルコメア ,  先天性心疾患 ,  病因 ,  *心筋細胞 ,  *iPS細胞 ,  カテコールアミン ,  アミノアルコール ,  第二アミン ,  第二アルコール
準シソーラス用語： ミオシン重鎖 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (7件)： HLHS ,  左心低形成症候群 ,  iPSC心筋細胞 ,  MYH6 ,  収縮性 ,  CRISPR/Cas9 ,  サルコメア

分類 (3件)： 遺伝的変異  (EC01030Y) ,  循環系の基礎医学  (GJ01020K) ,  先天性疾患・奇形一般  (GD03010V)

物質索引 (1件)： イソプロテレノール

引用文献 (64件)：

• Berdougo E., Coleman H., Lee D. H., Stainier D. Y., Yelon D. (2003). Mutation of weak atrium/atrial myosin heavy chain disrupts atrial function and influences ventricular morphogenesis in zebrafish. Development 130 6121-6129. doi: 10.1242/dev.00838
• Burggren W., Khorrami S., Pinder A., Sun T. (2004). Body, eye, and chorioallantoic vessel growth are not dependent on cardiac output level in day 3-4 chicken embryos. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 287 R1399-R1406. doi: 10.1152/ajpregu.00086.2004
• Carson D., Hnilova M., Yang X., Nemeth C. L., Tsui J. H., Smith A. S., et al (2016). Nanotopography-induced structural anisotropy and sarcomere development in human cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells. ACS Appl. Mater. Interfaces 8 21923-21932. doi: 10.1021/acsami.5b11671
• Cummins P., Lambert S. J. (1986). Myosin transitions in the bovine and human heart. A developmental and anatomical study of heavy and light chain subunits in the atrium and ventricle. Circ. Res. 58 846-858. doi: 10.1161/01.res.58.6.846
• Dasgupta C., Martinez A. M., Zuppan C. W., Shah M. M., Bailey L. L., Fletcher W. H. (2001). Identification of connexin43 (alpha1) gap junction gene mutations in patients with hypoplastic left heart syndrome by denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE). Mutat. Res. 479 173-186. doi: 10.1016/s0027-5107(01)00160-9

タイトルに関連する用語 (8件)： 低形成 ,  左心 ,  症候群 ,  ドメイン ,  変異体 ,  人工多能性幹細胞 ,  心筋細胞 ,  収縮性