抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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低忠実度ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)である,種々の陽性センス一本鎖RNAウイルスは,突然変異頻度を増加させることにより,弱毒化表現型を与える。変異型表現型を持つネガティブセンス一本鎖RNAウイルスRdRp変異株を報告する。RdRpの構造データ,重要な残基の合理的標的化,および忠実度変異体のスクリーニングに基づいて,著者らは,PB1ポリメラーゼサブユニットにおいてTyr82-to-Cys(Y82C)単一アミノ酸置換を有するインフルエンザウイルスの新規低忠実度突然変異株を分離した。精製したPB1-Y82Cポリメラーゼは,in vitro生化学アッセイにおいて野生型PB1と比較して誤取込の頻度の増加を示した。さらに,PB1ポリメラーゼ忠実度に及ぼす位置82の影響を検討するために,この位置で種々のアミノ酸を置換した。結果として,著者らは,より高い突然変異頻度でPB1-Y82C以外の種々の新規突然変異者を分離した。インフルエンザウイルスポリメラーゼ複合体の構造モデルは,ヌクレオシド三リン酸入口トンネルに位置するTyr82残基が忠実度チェックポイントに影響することを示唆した。興味深いことに,PB1-Y82C変異体は組織培養において野生型PB1様速度論で複製したが,PB1-Y82C変異体の50%致死量は胚化ニワトリ卵における野生型PB1のそれより10倍低かった。結論として,著者らのデータは,PB1のTyr82残基がインフルエンザウイルスのポリメラーゼ忠実度の調節において重要な役割を持ち,in vivoでの病原性表現型の減弱に密接に関連していることを示す。IMPORTANCEインフルエンザAウイルスは,抗原変化および抗ウイルス薬耐性を迅速に獲得し,ワクチンおよび薬物療法の有効性を制限する。準種により形成されたウイルス集団は,選択的圧力を適用する前にさえ耐性突然変異を含む。ウイルス突然変異スペクトルと準種の影響を検討するために,高および低忠実度変異体をいくつかのRNAウイルスに対して単離した。ここでは,PB1のTyr82に置換を含むインフルエンザAウイルスの低忠実度RdRp変異体の発見を報告する。PB1-Y82C置換を含むウイルスは,細胞培養において野生型ウイルスと類似の増殖動力学およびウイルスRNA合成レベルを示した。しかし,ニワトリ卵感染実験では表現型が有意に減弱した。これらのデータは,RdRp忠実度の低下がin vivoでインフルエンザAウイルスを減弱し,より安全な弱毒ワクチン候補の開発にとって望ましい特徴であることを示した。Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
