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J-GLOBAL ID：202002269013087429   整理番号：20A2016764

特発性肺線維症の治療のための新規オートタキシン阻害剤:DNAコード化化学を用いて発見された臨床候補【JST・京大機械翻訳】

Novel Autotaxin Inhibitor for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Clinical Candidate Discovered Using DNA-Encoded Chemistry

著者 (14件)： Cuozzo John W. (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States) ,  Clark Matthew A. (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States) ,  Keefe Anthony D. (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States) ,  Kohlmann Anna (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States) ,  Mulvihill Mark (X-Rx, Inc., New York, United States) ,  Ni Haihong (BioDuro, LLC, China) ,  Renzetti Louis M. (X-Rx, Inc., New York, United States) ,  Resnicow Daniel I. (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States) ,  Ruebsam Frank (BioDuro, LLC, China) ,  Sigel Eric A. (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States) ,  Thomson Heather A. (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States) ,  Wang Ce (BioDuro, LLC, China) ,  Xie Zhifeng (BioDuro, LLC, China) ,  Zhang Ying (X-Chem, Inc., Massachusetts, United States)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 63  号： 14  ページ： 7840-7856  発行年： 2020年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 分泌ホスホジエステラーゼオートタキシンの活性は炎症性シグナル伝達分子LPAを産生し,特発性肺線維症(IPF)を含む多くのヒト疾患と関連している。225百万化合物の単一DNAコード化学ライブラリー(DECL)をスクリーニングし,一連の強力な阻害剤を同定した。このシリーズの最適化は,化合物1(X-165)の発見,非常に強力で,選択的で生物利用可能な小分子であった。化合物1とヒトオートタキシンの共結晶化は,それが疎水性ポケットとオートタキシン活性部位近くのチャンネルの両方を占める新しい結合モードを有することを示した。化合物1はナノモルレベルでヒトおよびマウス血漿中のLPAの産生を阻害し,ヒト肺線維症のマウスモデルにおいて効果を示した。IND除去研究を成功裏に完了後,化合物1はフェーズI臨床試験のためにFDAによって承認された。これらの結果は,DECLヒットが臨床候補に容易に最適化できることを示した。Copyright 2020 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  血漿 ,  疎水性 ,  *DNA【核酸】 ,  炎症 ,  ヒト ,  活性部位 ,  *肺線維症 ,  小分子 ,  細胞情報伝達
準シソーラス用語： *特発性肺線維症 ,  化合物ライブラリー ,  *オータキシン ,  共結晶化 ,  結合モード , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の合成  (GV01030F)

タイトルに関連する用語 (8件)： 特発性肺線維症 ,  治療 ,  オートタキシン ,  阻害剤 ,  DNA ,  化学 ,  発見 ,  臨床