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J-GLOBAL ID：202002277994565931   整理番号：20A1175858

インシュリン分解酵素の活性を再プログラムする基質選択的阻害剤【JST・京大機械翻訳】

Substrate-selective inhibitors that reprogram the activity of insulin-degrading enzyme

著者 (13件)： Maianti Juan Pablo (Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA) ,  Maianti Juan Pablo (Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA) ,  Maianti Juan Pablo (Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, Cambridge, MA, USA) ,  Maianti Juan Pablo (Chemical Biology and Therapeutics Science, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA) ,  Tan Grace A. (Department of Pharmacological Sciences, Stony Brook University, Stony Brook, NY, USA) ,  Vetere Amedeo (Chemical Biology and Therapeutics Science, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA) ,  Welsh Amie J. (Department of Pharmacological Sciences, Stony Brook University, Stony Brook, NY, USA) ,  Wagner Bridget K. (Chemical Biology and Therapeutics Science, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA) ,  Seeliger Markus A. (Department of Pharmacological Sciences, Stony Brook University, Stony Brook, NY, USA) ,  Liu David R. (Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA) ,  Liu David R. (Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA) ,  Liu David R. (Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, Cambridge, MA, USA) ,  Liu David R. (Chemical Biology and Therapeutics Science, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA)
資料名： Nature Chemical Biology  (Nature Chemical Biology)
巻： 15  号： 6  ページ： 565-574  発行年： 2019年 
JST資料番号： W2213A  ISSN： 1552-4450  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： ドイツ (DEU)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 複数の基質に作用する酵素は生物学において一般的であるが,治療標的としてユニークな挑戦をもたらす。メタロプロテアーゼ,インシュリン分解酵素(IDE)は,グルコースクリアランスを促進するホルモン,インシュリンを切断することにより血糖値を調節する。しかしながら,IDEはまた,グルコースレベルを上昇させ,インシュリンの効果を抑制するホルモン,グルカゴンを分解する。したがって,糖尿病を治療するIDE阻害剤は,酵素阻害の伝統的なモードとは対照的に,IDEが仲介するインシュリン分解を防ぐべきであるが,グルカゴン分解は防止しない。非活性部位リガンドに対するハイスループットスクリーニングを用いて,IDEの基質選択性を変化させる強力で高度に特異的な小分子阻害剤を発見した。IDE-リガンド-グルカゴン三成分複合体を含むX線共結晶構造は,これらの阻害剤がインシュリン結合を強力にブロックすることを可能にする基質依存性相互作用を明らかにしたが,飽和阻害剤濃度でもグルカゴン開裂を可能にした。これらの知見は,IDE標的治療を開発するための経路を示唆し,それらの治療的可能性を明らかにするために,基質選択的方法で他の酵素を調節するためのブループリントを提供する。ハイスループットスクリーニングは,インシュリン分解酵素(IDE)を標的とする化合物を同定し,X線共結晶学により,これらの化合物がIDEによるインシュリン分解を阻害するが,グルカゴンを含む他の基質の蛋白質分解を支持することを明らかにした。Copyright The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature America, Inc. 2019 Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  *酵素 ,  *インスリン ,  *基質 ,  クリアランス ,  グルカゴン ,  酵素阻害 ,  糖尿病 ,  活性部位 ,  複合体 ,  タンパク質分解 ,  ヘキソース ,  アルドース
準シソーラス用語： 共結晶 ,  治療標的 ,  メタロプロテアーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 酵素の応用関連  (EB09100B) ,  遺伝子操作  (EC02050B)

物質索引 (1件)： グルコース

タイトルに関連する用語 (4件)： インシュリン分解酵素 ,  活性 ,  基質 ,  阻害剤