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J-GLOBAL ID：202102226984180570   整理番号：21A0096967

AMPK活性化は結腸直腸癌においてKRAS変異により誘導される抗EGFR抗体耐性を克服する【JST・京大機械翻訳】

AMPK activation overcomes anti-EGFR antibody resistance induced by KRAS mutation in colorectal cancer

著者 (12件)： Ye Hua (Guangdong Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Ye Hua (Institute of Marine Biomedical Research, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Ye Hua (Southern Marine Science and Engineering Guangdong Laboratory (Zhanjiang), Zhanjiang, China) ,  Liu Yi (Guangdong Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Liu Yi (Institute of Marine Biomedical Research, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Wu Kefeng (Guangdong Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Wu Kefeng (Institute of Marine Biomedical Research, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Luo Hui (Guangdong Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Luo Hui (Institute of Marine Biomedical Research, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Cui Liao (Guangdong Key Laboratory for Research and Development of Natural Drugs, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Cui Liao (Institute of Marine Biomedical Research, Guangdong Medical University, Zhanjiang, China) ,  Cui Liao (Southern Marine Science and Engineering Guangdong Laboratory (Zhanjiang), Zhanjiang, China)
資料名： Cell Communication and Signaling (Web)  (Cell Communication and Signaling (Web))
巻： 18  号： 1  ページ： 1-13  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7050A  ISSN： 1478-811X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 結腸直腸癌(CRC)は,KRAS癌遺伝子の増幅または変異により,抗上皮成長因子受容体(EGFR)抗体(後天性および内因性の両方)に対する耐性と関係する。しかし,この耐性の根底にある機構は完全には理解されていない。WT(+/-)またはKRAS G13D変異対立遺伝子を有するDLD1細胞を,抗EGFR抗体に対するKRAS変異誘導耐性の根底にある機構を検討するため,異なる濃度のセツキシマブ(Cet)またはパニツムマブ(Pab)で処理した。CRC細胞における抗EGFR抗体に対するKRAS変異誘導耐性におけるAMPKの機能と,AMPK活性化時のWTまたは変異KRASによるDLD1細胞におけるBcl-2ファミリー蛋白質の調節的役割を調べた。さらに,WTまたは変異KRASを有するDLD1細胞を用いたヌードマウスによる異種移植腫瘍モデルを確立し,KRAS変異仲介抗EGFR抗体耐性に対するAMPK活性化の影響を調べた。抗EGFR抗体で処理した野生型KRASによるCRC細胞におけるAMPK活性の高レベルは,アポトーシス誘導をもたらした。対照的に,変異KRASを有するCRC細胞は,低いAMP活性化蛋白質キナーゼ(AMPK)活性を示し,抗EGFR抗体の阻害効果に対する感受性を低下させた。変異KRASを有するCRC細胞は高レベルの解糖を示し,AMPK活性化を抑制する過剰のATPを産生した。WT KRASによるCRC細胞におけるAMPK発現のノックダウンは,変異KRASの細胞で観察されるものと同様の効果を生じ,セツキシマブに対する感受性を低下させた。反対に,メトホルミン(Met)または5-アミノイミダゾール-4-カルボアミドリボヌクレオチド(AICAR)によるAMPKの活性化は,in vivoおよびin vitroで抗EGFR抗体に対するKRAS誘導耐性を克服することができた。AMPKの活性化はラパマイシン(mTOR)経路の哺乳類標的の抑制を介して骨髄細胞白血病1(Mcl-1)翻訳の阻害をもたらした。ここで確立した結果は,標的化AMPKが潜在的に有望で効果的なCRC治療戦略であることを示した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *抗体 ,  タンパク質 ,  異種移植 ,  ヌードマウス ,  癌遺伝子 ,  野生型 ,  ターゲティング ,  治療計画 ,  in vitro実験 ,  EGF受容体
準シソーラス用語： セツキシマブ ,  BCL-2 ,  *K-Ras ,  *結腸直腸癌 ,  パニツムマブ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (3件)： CRC ,  EGFR ,  AMPK

分類 (2件)： 消化器の腫よう  (GH04000D) ,  抗腫よう薬の臨床への応用  (GW16020L)

引用文献 (45件)：

• CA Cancer J Clin; Cancer statistics, 2009; A Jemal, R Siegel, E Ward, Y Hao, J Xu, MJ Thun; 59; 2009; 225-249; citation_id=CR1
• Clin Colorectal Cancer; An update on the current and emerging targeted agents in metastatic colorectal cancer; E Chu; 11; 2012; 1-13; citation_id=CR2
• Br J Cancer; KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer; F Loupakis, A Ruzzo, C Cremolini, B Vincenzi, L Salvatore, D Santini, G Masi, I Stasi, E Canestrari, E Rulli; 101; 2009; 715-721; citation_id=CR3
• Nat Rev Mol Cell Biol; Ras oncogenes: split personalities; AE Karnoub, RA Weinberg; 9; 2008; 517-531; citation_id=CR4
• Nat Rev Clin Oncol; Targeted therapies: how personal should we go?; M Martini, L Vecchione, S Siena, S Tejpar, A Bardelli; 9; 2011; 87-97; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (8件)： AMPK ,  活性化 ,  結腸直腸癌 ,  KRAS ,  変異 ,  誘導 ,  抗EGFR抗体 ,  耐性