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J-GLOBAL ID：202102234428067067   整理番号：21A0168373

代謝活性化と肝細胞毒性を避けるために設計した新規ジクロフェナク類似体の開発【JST・京大機械翻訳】

Development of Novel Diclofenac Analogs Designed to Avoid Metabolic Activation and Hepatocyte Toxicity

著者 (6件)： Tateishi Yasuhiro (Faculty of Pharmacy, Keio University, Japan) ,  Ohe Tomoyuki (Faculty of Pharmacy, Keio University, Japan) ,  Ogawa Mai (Faculty of Pharmacy, Keio University, Japan) ,  Takahashi Kyoko (Faculty of Pharmacy, Keio University, Japan) ,  Nakamura Shigeo (Department of Chemistry, Nippon Medical School, Japan) ,  Mashino Tadahiko (Faculty of Pharmacy, Keio University, Japan)
資料名： ACS Omega  (ACS Omega)
巻： 5  号： 50  ページ： 32608-32616  発行年： 2020年 
JST資料番号： W5044A  ISSN： 2470-1343  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ジクロフェナク(DCF)は,非ステロイド系抗炎症薬として広く使用されている。しかし,それは重度の肝損傷と関連する。この有害反応はDCFの反応性キノンイミン(QI)及びアシルグルクロニド(AG)代謝産物に関連すると考えられるが,反応性代謝産物がDCF誘導毒性に主に寄与することは議論の余地がある。本研究では,反応性QIおよび/またはAG代謝産物の形成を緩和するように設計した5種類のDCF類似体を合成し,それらの代謝安定性,シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害活性および凍結保存ヒト肝細胞に対する毒性を評価した。芳香環の5-および4′-位にフッ素を有する化合物は,チトクロームP450による酸化に対して,それぞれ中程度で高い代謝安定性を示したが,DCFに匹敵する細胞毒性を誘導した。DCFのカルボキシル基をそのバイオアイソスターと置換することは,酸化的代謝およびグルクロン酸化に対する安定性に関して効果的であった;しかし,スルホン酸とスルホンアミド基はCOX阻害に好ましくなく,テトラゾール含有類似体は強い細胞毒性を誘導した。一方,ベンジル位にフッ素を有する化合物はグルクロン酸抱合に耐性があり,肝細胞に対してほとんど毒性を示さなかった。さらに,これらの化合物の中で,4′位(2aおよび2c)の水素を有するものはCOX-2酵素を選択的に阻害した。これらのデータを通して,化合物2aと2cはDCFの代わりに新しい安全でより効果的な薬剤候補であることが示唆された。Copyright 2021 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： フッ素 ,  水素 ,  酵素 ,  スルホン酸 ,  グルクロン酸抱合 ,  代謝産物 ,  スルホンアミド ,  チトクロームP450 ,  *細胞毒性 ,  シクロオキシゲナーゼ ,  非ステロイド系消炎薬 ,  *肝細胞
準シソーラス用語： 阻害活性 ,  代謝安定性 ,  有害作用 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (4件)： 生物薬剤学(基礎)  (GY01021U) ,  有機化合物の毒性  (GZ02030Y) ,  消炎薬の基礎研究  (GW15010T) ,  消化器の基礎医学  (GH01020E)

タイトルに関連する用語 (6件)： 代謝活性化 ,  細胞毒性 ,  設計 ,  ジクロフェナク ,  類似体 ,  開発