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J-GLOBAL ID：202102245730589811   整理番号：21A0023609

PERK/NRF2とオートファジーは白血病幹細胞におけるG9a阻害に対する耐性機構を形成する【JST・京大機械翻訳】

PERK/NRF2 and autophagy form a resistance mechanism against G9a inhibition in leukemia stem cells

著者 (8件)： Jang Ji Eun (Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea) ,  Eom Ju-In (Avison Biomedical Research Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea) ,  Jeung Hoi-Kyung (Avison Biomedical Research Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea) ,  Chung Haerim (Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea) ,  Kim Yu Ri (Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea) ,  Kim Jin Seok (Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea) ,  Cheong June-Won (Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea) ,  Min Yoo Hong (Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea)
資料名： Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web)  (Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web))
巻： 39  号： 1  ページ： 1-14  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7514A  ISSN： 1756-9966  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒストンメチルトランスフェラーゼG9aは最近,急性骨髄性白血病(AML)の後成的治療の潜在的標的として同定されている。しかし,AML薬剤耐性と再発に関与する白血病幹細胞(LSC)に対するG9a阻害の影響は明らかではない。この研究では,G9a阻害に対するLSC耐性の基になる機構を検討した。AMLとLSC様細胞株における非折畳み蛋白質応答とオートファジーに対するG9a阻害の影響を評価し,AML患者由来の初代CD34+CD38-白血病芽球において,基礎となる機構を検討した。細胞に及ぼす処置の影響を,フローサイトメトリー,ウエスタンブロット法,共焦点顕微鏡,活性酸素種(ROS)産生アッセイによって評価した。G9a阻害剤BIX-01294はAML細胞株でアポトーシスを効果的に誘導した。しかし,効果はKG1 LSC様細胞で限定された。BIX-01294処理またはsiRNA仲介G9aノックダウンは,KG1細胞におけるPERK/NRF2経路の活性化およびHO-1のアップレギュレーションを誘導した。p38のリン酸化と活性酸素種(ROS)の細胞内発生は抑制された。PERK/NRF2経路の薬理学的またはsiRNAが仲介する阻害は,相乗的にBIX-01294誘導アポトーシスを増強し,HO-1発現を抑制し,p38燐酸化を増加し,ROS生成を増加し,活性化PERK/NRF2シグナリングがKG1細胞でROSが誘導するアポトーシスを抑制することを示した。対照的に,正常造血幹細胞とBIX-01294およびPERK阻害剤の共処理は,有意なアポトーシス促進作用を示さなかった。さらに,G9a阻害はKG1細胞においてオートファジーフラックスを誘導したが,オートファジー阻害剤はBIX-01294誘導アポトーシスを有意に増加させた。この生存促進オートファジーは,PERK/NRF2阻害により消失しなかった。PERK/NRF2シグナル伝達はROS誘導アポトーシスに対するLSCの保護において重要な役割を果たし,G9a阻害剤に対する耐性を付与する。PERK/NRF2またはオートファジー阻害剤による治療は,G9a阻害に対する耐性を克服し,LSCを排除でき,AMLに対するこれらのユニークな標的化治療の潜在的臨床的有用性を示唆した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 薬物耐性 ,  リン酸化 ,  フローサイトメトリー ,  造血幹細胞 ,  ターゲティング ,  細胞情報伝達 ,  アップレギュレーション ,  アポトーシス ,  ウェスタンブロット法 ,  急性骨髄性白血病 ,  siRNA ,  *オートファジー
準シソーラス用語： ヒストンメチルトランスフェラーゼ ,  P38 ,  *白血病幹細胞 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 白血病幹細胞 ,  G9a ,  PERK/NRF2 ,  オートファジー ,  抵抗

分類 (2件)： 血液の腫よう  (GK04000M) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N)

引用文献 (52件)：

• J Clin Oncol; Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications; G Marcucci, T Haferlach, H Dohner; 29; 5; 2011; 475-486; 10.1200/JCO.2010.30.2554; citation_id=CR1
• Clin Cancer Res; Eradication of leukemia stem cells as a new goal of therapy in leukemia; F Ravandi, Z Estrov; 12; 2; 2006; 340-344; 10.1158/1078-0432.CCR-05-1879; citation_id=CR2
• Expert Opin Drug Discov; Therapeutic targeting of leukemic stem cells in acute myeloid leukemia - the biological background for possible strategies; O Bruserud, E Aasebo, M Hernandez-Valladares, G Tsykunova, H Reikvam; 12; 10; 2017; 1053-1065; 10.1080/17460441.2017.1356818; citation_id=CR3
• Leukemia.; Epigenetic regulation of miRNA genes in acute leukemia; X Agirre, JA Martinez-Climent, MD Odero, F Prosper; 26; 3; 2012; 395-403; 10.1038/leu.2011.344; citation_id=CR4
• Nat Genet; Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia; XJ Yan, J Xu, ZH Gu, CM Pan, G Lu, Y Shen; 43; 4; 2011; 309-315; 10.1038/ng.788; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (7件)： PERK ,  NRF2 ,  オートファジー ,  白血病幹細胞 ,  G9a ,  阻害 ,  耐性