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J-GLOBAL ID：202102258715474594   整理番号：21A1716066

Fynキナーゼ仲介PKCδ Y311リン酸化は細胞培養および動物モデルにおけるドーパミン作動性変性を誘導する:パーキンソン病の新規薬理学的標的の同定に対する意味【JST・京大機械翻訳】

Fyn Kinase-Mediated PKCδ Y311 Phosphorylation Induces Dopaminergic Degeneration in Cell Culture and Animal Models: Implications for the Identification of a New Pharmacological Target for Parkinson’s Disease

著者 (8件)： Saminathan Hariharan (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States) ,  Ghosh Anamitra (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States) ,  Zhang Danhui (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States) ,  Song Chunjuan (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States) ,  Jin Huajun (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States) ,  Anantharam Vellareddy (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States) ,  Kanthasamy Arthi (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States) ,  Kanthasamy Anumantha G. (Parkinson Disorders Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA, United States)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 12  ページ： 631375  発行年： 2021年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 酸化ストレス,神経炎症およびアポトーシスは,Parkinson病(PD)中のドーパミン(DA)作動性変性に関わる重要な病因因子であるが,神経変性の根底にある下流分子機構は,大部分が知られていない。最近,ゲノムワイド関連研究はFYN遺伝子がPDと関連することを明らかにし,FynキナーゼがPDの薬理学的標的であることを示唆した。この研究では,Fynが仲介するPKCδチロシン(Y311)燐酸化が,パーキンソン病の1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)モデルでの蛋白質分解活性化に先立つ重要なイベントであることを報告する。MPP+/MPTPは,N27 DA作動性神経細胞およびマウス黒質においてFynキナーゼ活性化を誘導した。活性化FynによるPKCδ-Y311リン酸化は,DA作動性変性時にアポトーシスカスパーゼシグナル伝達カスケードを開始する。Fyn活性の薬理学的減衰は,原発性中脳神経培養におけるMPP+誘導変性からDA作動性ニューロンを保護した。さらにFyn野生型およびFynノックアウト(KO)マウスを用いて,FynがDA作動性神経変性の有効な薬理学的標的であることを確認した。Fyn KOマウス由来の原発性中脳ニューロンは,MPP+誘導DA作動性細胞死,神経突起損失およびDA再取り込み損失から大きく保護された。さらに,Fyn KOマウスはMPTP誘導PKCδ-Y311リン酸化,行動欠損および黒質DA作動性変性から有意に保護された。本研究では,FynがPKCのアポトーシス促進機能およびDA作動性変性を調節する機構を明らかにした。Fyn活性化に向けられた薬理学的阻害剤は,PD中の選択的DA作動性変性の遅延または停止における新しい治療標的であると証明できた。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ニューロン ,  遺伝子 ,  *細胞培養 ,  *リン酸化 ,  *薬理学 ,  野生型 ,  *Parkinson病 ,  細胞情報伝達 ,  アポトーシス ,  酸化ストレス ,  カテコールアミン ,  第一アミン
準シソーラス用語： 神経突起 ,  神経変性 ,  *Fyn ,  *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： Fyn ,  PKCδ ,  神経変性 ,  リン酸化 ,  キナーゼ

分類 (1件)： 神経の基礎医学  (GN01020W)

物質索引 (1件)： ドーパミン

引用文献 (99件)：

• AbeJ.-i., BerkB. C. (1999). Fyn and JAK2 mediate ras activation by reactive oxygen species. J. Biol. Chem. 274, 21003-21010. doi: 10.1074/jbc.274.30.21003
• Afeseh NgwaH., KanthasamyA., AnantharamV., SongC., WitteT., HoukR., et al (2009). Vanadium induces dopaminergic neurotoxicity via protein kinase cdelta dependent oxidative signaling mechanisms: relevance to etiopathogenesis of Parkinson’s disease. Toxicol. Appl. Pharmacol. 240, 273-285. doi: 10.1016/j.taap.2009.07.025
• AnantharamV., KitazawaM., LatchoumycandaneC., KanthasamyA., KanthasamyA. G. (2004). Blockade of PKC proteolytic activation by loss of function mutants rescues mesencephalic dopaminergic neurons from methylcyclopentadienyl manganese tricarbonyl (MMT)-induced apoptotic cell death. Ann. New York Acad. Sci. 1035, 271-289. doi: 10.1196/annals.1332.017
• AnantharamV., KitazawaM., WagnerJ., KaulS., KanthasamyA. G. (2002). Caspase-3-dependent proteolytic cleavage of protein kinase Cδ is essential for oxidative stress-mediated dopaminergic cell death after exposure to methylcyclopentadienyl manganese tricarbonyl. J. Neurosci. 22, 1738-1751. doi: 10.1523/jneurosci.22-05-01738.2002
• BalakrishnanK., GandhiV. (2012). Protein Kinases: Emerging Therapeutic Targets In Chronic Lymphocytic Leukemia. Expert Opin. Investig. Drugs 21, 409-423. doi: 10.1517/13543784.2012.668526

タイトルに関連する用語 (15件)： Fynキナーゼ ,  仲介 ,  PKCδ ,  リン酸化 ,  細胞培養 ,  動物 ,  モデル ,  ドーパミン ,  変性 ,  誘導 ,  パーキンソン病 ,  薬理学 ,  標的 ,  同定 ,  意味