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J-GLOBAL ID：202102280851060267   整理番号：21A2237782

疎水性E3配位子とアダマンタン部分を用いたキメラ化合物による標的蛋白質分解【JST・京大機械翻訳】

Targeted Protein Degradation by Chimeric Compounds using Hydrophobic E3 Ligands and Adamantane Moiety

著者 (9件)： Shoda Takuji (Division of Organic Chemistry, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan) ,  Ohoka Nobumichi (Division of Molecular Target and Gene Therapy Products, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan) ,  Tsuji Genichiro (Division of Organic Chemistry, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan) ,  Fujisato Takuma (Division of Organic Chemistry, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan) ,  Fujisato Takuma (School of Life Sciences, Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences, 1432-1 Horinouchi, Hachioji, Tokyo 192-0392, Japan) ,  Inoue Hideshi (School of Life Sciences, Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences, 1432-1 Horinouchi, Hachioji, Tokyo 192-0392, Japan) ,  Demizu Yosuke (Division of Organic Chemistry, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan) ,  Naito Mikihiko (Division of Molecular Target and Gene Therapy Products, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan) ,  Kurihara Masaaki (Division of Organic Chemistry, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki, Kanagawa 210-9501, Japan)
資料名： Pharmaceuticals (Web)  (Pharmaceuticals (Web))
巻： 13  号： 3  ページ： 34  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7257A  ISSN： 1424-8247  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 蛋白質分解標的化キメラ(PROTAC)およびアポトーシス蛋白質[IAP]依存性蛋白質消去因子(SNIPER)の特異的および非遺伝的阻害剤のような低分子キメラ分子を用いた標的化蛋白質分解は,薬剤発見における有望な技術である。著者らは最近,アリール炭化水素受容体(AhR)E3リガーゼ複合体を動員し,標的蛋白質のAhR依存性分解を誘導する新規クラスのキメラ化合物を開発した。しかし,これらのキメラは疎水性AhR E3リガンドを含み,AhRを発現しない細胞でも標的蛋白質を分解する。本研究では,AhRリガンドを疎水性アダマンタン部分に置換してAhR非依存性分解の機構を検討した新しい化合物を合成した。結果は,化合物2,3および16がAhRリガンドを含むキメラと同様にAhRを発現しない細胞におけるいくつかの標的蛋白質の有意な分解を誘導することを示した。しかし,AhR,2,3および16を発現する細胞では,AhRリガンドを含むキメラに対する応答とは対照的に,他の標的蛋白質の分解を誘導しなかった。全体として,疎水性標識系に感受性の標的蛋白質は,AhRなしでも疎水性AhRリガンドを含むキメラにより分解されることが示唆された。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *疎水性 ,  遺伝 ,  感受性 ,  *タンパク質 ,  *キメラ ,  複合体 ,  *タンパク質分解 ,  小分子 ,  ターゲティング ,  アポトーシス ,  Ah受容体 ,  シクロアルカン ,  架橋化合物
準シソーラス用語： リガンド ,  *標的蛋白質 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： 蛋白質分解 ,  キメラ化合物 ,  疎水性標識 ,  アダマンタン

分類 (2件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

物質索引 (1件)： アダマンタン

引用文献 (28件)：

• Ohoka, N.; Shibata, N.; Hattori, T.; Naito, M. Protein Knockdown Technology: Application of Ubiquitin Ligase to Cancer Therapy. Curr. Cancer Drug Targets 2016, 16, 136-146.
• Pettersson, M.; Crews, C.M. PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs)-Past, present and future. Drug Discov. Today Technol. 2019, 31, 15-27.
• Demizu, Y.; Okuhira, K.; Motoi, H.; Ohno, A.; Shoda, T.; Fukuhara, K.; Okuda, H.; Naito, M.; Kurihara, M. Design and synthesis of estrogen receptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1793-1796.
• Bondeson, D.P.; Mares, A.; Smith, I.E.; Ko, E.; Campos, S.; Miah, A.H.; Mulholland, K.E.; Routly, N.; Buckley, D.L.; Gustafson, J.L.; et al. Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs. Nat. Chem. Biol. 2015, 11, 611-617.
• Ohoka, N.; Okuhira, K.; Ito, M.; Nagai, K.; Shibata, N.; Hattori, T.; Ujikawa, O.; Shimokawa, K.; Sano, O.; Koyama, R.; et al. In Vivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-dependent Protein Erasers (SNIPERs). J. Biol. Chem. 2017, 292, 4556-4570.

タイトルに関連する用語 (6件)： 疎水性 ,  配位子 ,  アダマンタン ,  キメラ ,  標的蛋白質 ,  分解