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J-GLOBAL ID：202102281482964104   整理番号：21A0290186

全エクソーム配列決定はFGFR3-TACC3標的療法に対する薬物耐性の潜在的なメカニズムと続く薬剤選択を明らかにする:個別化医療に向けて【JST・京大機械翻訳】

Whole-exome sequencing reveals potential mechanisms of drug resistance to FGFR3-TACC3 targeted therapy and subsequent drug selection: towards a personalized medicine

著者 (13件)： Tong Zhou (Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China) ,  Yan Cong (Department of Medical Oncology, The Fourth Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Yiwu, China) ,  Dong Yu-An (OrigiMed, Shanghai, China) ,  Yao Ming (OrigiMed, Shanghai, China) ,  Zhang Hangyu (Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China) ,  Liu Lulu (Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China) ,  Zheng Yi (Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China) ,  Zhao Peng (Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China) ,  Wang Yimin (Department of Urology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China) ,  Fang Weijia (Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China) ,  Fang Weijia (Provincial Key Laboratory of Pancreatic Disease, Hangzhou, China) ,  Zhang Feifei (Shanghai LIDE Biotech Co.LTD, Shanghai, China) ,  Jiang Weiqin (Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China)
資料名： BMC Medical Genomics (Web)  (BMC Medical Genomics (Web))
巻： 13  号： 1  ページ： 1-15  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7308A  ISSN： 1755-8794  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬剤耐性は効果的な癌治療に対する主要な障害である。薬物選択圧下の腫瘍ゲノム状態の変化を検出するために,次世代配列決定技術を用いて,薬物耐性の根底にある潜在的メカニズムを調べた。本研究では,第1選択ゲムシタビン+シスプラチン処方および第2選択パゾパニブ(チロシンキナーゼ阻害剤(TKI))を,FGFR3-TACC3融合に対し,第1選択ゲムシタビン+シスプラチン処方および第2選択パゾパニブ(チロシンキナーゼ阻害剤(TKI))に罹患した膀胱癌患者を提示したが,最終的に,薬剤耐性中にゲノム変化を示す理想的な症例として疾患進行があった。パゾパニブ耐性患者に対して,全エキソーム配列決定および超深部標的配列決定を適用した。蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)ネットワークと遺伝子オントロジー(GO)分析を用いて,蛋白質相互作用とゲノム変化を分析した。患者由来異種移植(PDX)モデルを構築し,薬物感受性を試験した。12の遺伝子に散在する12の突然変異を,WESプレパゾパニブ耐性によって同定し,一方,50の遺伝子における63の突然変異は,ポストパゾパニブ耐性を引き起こした。PPIネットワークは,複数のエピジェネティックレギュレータファミリーからの蛋白質が,クロマチンリモデリングSWI/SNF複合体ARID1A/1BとSMARCA4のサブユニット,ヒストンアセチル化書き込みのCREBBP,ヒストンメチル化書き込みNSD1と消去者KDM6A/5Aを含む,パゾパニブ耐性を含むことを示した。GO濃縮分析は,パゾパニブ耐性遺伝子がクロマチン修飾,転写,および腺発生に対して顕著に標識され,最良の適応FGFR TKI-コピー機構を有する遺伝子を残したことを示した。さらに,腫瘍変異負荷が有意に上昇したことから,免疫療法の有用性が示唆された。興味深いことに,PDXモデルは,元の化学療法レジメン(シスプラチン)に対する感度が,パゾパニブ後の患者腫瘍で回復することを示唆した。エピジェネティック調節は獲得TKI耐性において役割を果たす可能性がある。本研究は,化学耐性からTKI感受性へのTKI感受性からTKI感受性への完全な腫瘍ゲノム変異コースを追跡したが,耐性の可能性のある複雑な動的薬物駆動機構を明らかにした。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ネットワーク ,  遺伝子 ,  タンパク質 ,  突然変異 ,  *薬物耐性 ,  ゲノム ,  サブユニット ,  シスプラチン ,  *FGF受容体 ,  薬剤感受性 ,  *分子標的療法 ,  エピジェネティクス ,  *個別化医療
準シソーラス用語： チロシンキナーゼ阻害剤 ,  *エクソーム , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： FGFR3-TACC3 ,  薬剤耐性 ,  全エクソーム配列決定 ,  エピジェネティックな調節

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  腫ようの薬物療法  (GE03032C)

引用文献 (43件)：

• Expert Rev Proteomics; Proteogenomic studies on cancer drug resistance: towards biomarker discovery and target identification; S Fu, X Liu, M Luo, K Xie, EC Nice, H Zhang; 14; 4; 2017; 351-362; 10.1080/14789450.2017.1299006; citation_id=CR1
• Genome Med; Next-generation sequencing to guide cancer therapy; J Gagan, EM Allen; 7; 1; 2015; 80; 10.1186/s13073-015-0203-x; citation_id=CR2
• N Engl J Med; First-line Nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer; DP Carbone, M Reck, L Paz-Ares, B Creelan, L Horn, M Steins; 376; 25; 2017; 2415-2426; 10.1056/NEJMoa1613493; citation_id=CR3
• Talundzic E, Ravishankar S, Kelley J, Patel D, Plucinski M, Schmedes S, et al. Next-generation sequencing and bioinformatics protocol for malaria drug resistance marker surveillance. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(4):e02474-17.
• Adv Exp Med Biol; Next generation sequencing (NGS): a revolutionary Technology in Pharmacogenomics and Personalized Medicine in cancer; S Morganti, P Tarantino, E Ferraro, P D'Amico, BA Duso, G Curigliano; 1168; 2019; 9-30; 10.1007/978-3-030-24100-1_2; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (7件)： 全エクソーム配列決定 ,  FGFR3 ,  標的療法 ,  薬物耐性 ,  メカニズム ,  薬剤選択 ,  個別化医療