抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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グルコース代謝の増強は,ほとんど全ての癌の特徴であるが,異常なグルコースフラックスの下流の機能的効果は,機構的に決定が困難である。本研究の目的は,高グルコースレベルがトリプルネガティブ乳癌(TNBC)における腫瘍形成経路を駆動する機構を特性化することである。グルコース,N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)の代謝産物がO結合GlcNAc翻訳後修飾(O-GlcNAc)として転写調節蛋白質tet-メチルシトシンジオキシゲナーゼ1(TET1)とどのように連結するかを追跡するために化学生物学法を用いた。本研究では,O-GlcNAcによる細胞内蛋白質グリコシル化がTET1を含むTNBCモデルにおける高グルコースレベルにより駆動されることを明らかにした。単一酵素,O-GlcNAcトランスフェラーゼ(OGT)はO-GlcNAcの蛋白質修飾を触媒する。著者らは,OGT活性が非腫瘍乳房細胞株と比較してTNBC細胞株で高く,高血糖と関連することを示した。さらに,増強されたOGT活性はTNBC細胞における癌幹様細胞(CSC)再プログラミングの経路を活性化した。このモデルにおいて,O-GlcNAc化TET1は,CSC誘導およびより高いOGTレベルを駆動するスプライシング因子TAR-DNA結合蛋白質(TARDBP)の発現をアップレギュレートした。著者らは,このOGT-TET1-TARDBP軸が,細胞系統と食餌誘発性肥満マウスの両方で高血糖条件で「フィードフォワード」を示し,それは,痩せた同腹子より,より高い血糖値と腫瘍O-GlcNAcレベルを示した。このデータは,高血糖が異常なOGT活性を駆動する新規経路に収束し,TNBCにおけるCSC誘導の経路を活性化する。本知見は,肥満がTNBCリスクおよび陰性転帰と関連する方法の鍵となる側面を部分的に説明する。意義:本研究は,肥満が高血糖におけるO-GlcNAcトランスフェラーゼによる高糖移動活性を介してトリプルネガティブ乳癌の危険因子であるかどうかを説明する新規機構を提示し,癌幹様細胞の誘導を誘導し,肥満関連腫瘍における標的化経路を明らかにした。【JST・京大機械翻訳】
