脆弱X関連障害におけるヒト脳のグリア調節不全【JST・京大機械翻訳】

Dias, C. M.; Talukdar, M.; Akula, S.; Walsh, K. G.; Walsh, C. A.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202200375999890 整理番号：22P0319511

脆弱X関連障害におけるヒト脳のグリア調節不全【JST・京大機械翻訳】

Glial dysregulation in human brain in Fragile X-related disorders

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発行年： 2022年03月29日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月29日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

FMR1遺伝子座における大きなトリヌクレオチド反復拡張はFragile X症候群(FXS)を引き起こすが,より小さな「変異」は遅発性状態Fragile X関連振戦/ataxia症候群(FXTAS)と関連し,これらの顕著な相違に対する明確な分子説明なしに,非常に異なる臨床的および病理学的特徴を示す。1つの優勢な理論は,前変異がFMR1 mRNA(すなわち,4~8倍増加)で神経毒性増加を生じるが,この仮説を支持する証拠は,末梢血の分析から主に誘導される証拠である。細胞型特異的分子神経病理学を評価するために,年齢と性整合対照(n=6)と同様に,Fragile X突然変異を有する9個体から死後前頭皮質と小脳に単一核RNA配列を適用した。予想どおりFXSにおけるFMR1 mRNAの頑健な減少を見出したが,前変異拡大と関連したグリアクラスターにおけるFMR1の中程度ではあるが有意なアップレギュレーション(約1.3倍)を認めた。前変異症例では,皮質と小脳におけるグリア数の変化を同定した。差次的発現分析は,変化した皮質オリゴデンドロサイト発達を示したが,遺伝子オントロジー分析は,神経伝達およびシナプス構造のグリア調節のようなグリアの神経調節役割の変化を明らかにした。FXSの差次的発現遺伝子リストにおける既知FMR1蛋白質標的遺伝子の顕著な濃縮と変異を同定,FMR1蛋白質標的経路が逆FMR1 mRNA変化にもかかわらず両条件で機能不全の共有源を表すことを示唆した。これらの知見はFXTASに関する既存のイヌマに挑戦し,前変異病態生理の重要なファセットとしてグリア調節不全を関連させ,ヒト条件から直接誘導される新規治療標的を示す。【JST・京大機械翻訳】

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先天性疾患・奇形一般

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