細胞代謝景観のシフトはFlavivirus複製のための耐火物環境を同定する【JST・京大機械翻訳】

Gullberg, R. C.; Chotiwan, N.; Islam, M. N.; St Clair, L.; Lian, E.; Edwards, T. J.; Khadka, S.; Teng, C.; Graham, B.; Krieger, K.; Hopf-Jannasch, A.; LaCount, D. J.; Belisle, J. T.; Kuhn, R. J.; Perera, R.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202200394702416 整理番号：22P0316023

細胞代謝景観のシフトはFlavivirus複製のための耐火物環境を同定する【JST・京大機械翻訳】

Shifting a Cellular Metabolic Landscape Identifies a Refractory Environment for Flavivirus Replication

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発行年： 2022年02月21日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月21日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

ウイルス感染を制御する宿主標的治療薬は,選択宿主相互作用点におけるウイルス複製の脆弱性と薬剤耐性変異体の開発の限られた可能性を考えると,突出している。それにもかかわらず,細胞およびウイルスの両方に対する多くの宿主標的治療薬の化学的および生物学的影響は解明されておらず,重要な合併症のままである。以前,脂肪酸代謝の阻害は有意な抗ウイルス能を有することが示されている。ここでは,脂肪酸生合成の阻害が,生存に対する代替代謝経路へのウイルス依存性を駆動する代謝的に不応な環境をどのように生成するかを示すため,学際的アプローチを用いた。脂肪酸生合成の阻害後の全体的代謝景観のプロファイリングにより,脂肪酸生合成との組み合わせで阻害された場合,抗ウイルス能の増加を示す付加的生化学的経路を同定した。我々の研究はまた,ウイルス遺伝子産物により誘導される細胞化学組成の変化と超構造膜構造の間に直接的な関係があることを示した。これらの代謝環境を変化させる阻害剤の利用は初期ウイルス複製に有意に影響し,ウイルスライフサイクルに重要な膜構造を破壊した。ここでは,代謝景観のシフトが,より大きな抗ウイルス効果を有する治療薬の組み合わせを同定するためにどのように利用できるかを分子レベルで定義した。Author SummaryDengueウイルスは,世界の熱帯および亜熱帯地域で流行しているAedes aegypti 蚊により伝達される。これらのウイルスは毎年350百万以上の感染を引き起こす。感染に対抗する抗ウイルス薬はなく,利用可能な唯一のワクチンは最適である。これらのウイルスは偏性病原体であるので,それらは宿主細胞において脂質代謝経路を隠し,複製に必要な新しい脂質合成を駆動する。脂質合成がどのようにウイルス複製に影響するかのメカニズムは不明である。これらのウイルスはまた,ウイルス複製複合体の集合のためのプラットフォームを形成するために,細胞膜を再配列する。ここでは,初めて,de novo脂肪酸生合成経路のウイルス-hijackingが膜複製プラットフォームの形成に必要であり,複製型ウイルスRNAの破壊合成を阻害することを示した。重要なことに,これらの阻害剤は細胞の代謝景観を劇的に再編成し,ウイルスが阻害を通して低レベルで生存することを可能にする代償性ヌクレオチド合成経路の活性化をもたらした。しかし,両経路が組合せで阻害された場合,感染性ウイルス放出は検出限界以下に低下した。本研究は,特異的阻害剤によって変化した代謝景観の理解が,代償性代謝経路の発見に導き,そして,組合せにおける標的が介入有効性を強化することができることを示す。【JST・京大機械翻訳】

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ウイルス感染の生理と病原性 , 感染症・寄生虫症の治療 , 抗ウイルス薬の基礎研究

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