発癌性ヒストンミスセンス変異の機能的結果を定義する出芽酵母モデルとスクリーニング【JST・京大機械翻訳】

Lemon, L. D.; Kanna, S.; Mo, K. W.; Adams, M.; Choi, H.; Gulka, A. O. D.; Withers, E. S.; Nurelegne, H. T.; Gomez, V.; Ambrocio, R. E.; Tumminkatti, R.; Lee, R. S.; Fasken, M. B.; Spangle, J. M.; Corbett, A. H.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202200786061729 整理番号：21P0268461

発癌性ヒストンミスセンス変異の機能的結果を定義する出芽酵母モデルとスクリーニング【JST・京大機械翻訳】

A Budding Yeast Model and Screen to Define the Functional Consequences of Oncogenic Histone Missense Mutations

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発行年： 2022年03月29日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月29日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

ヒストン遺伝子の体細胞ミスセンス変異は,これらの必須蛋白質をオンコヒストンに変え,腫瘍形成を駆動できる。ミスセンス変異がどのようにヒストン機能を変化させるかを理解することは,変異が単一ヒストン遺伝子で起こるので,哺乳類において困難である。例えば,ヒトゲノムが15H3遺伝子をコード化しているにもかかわらず,ヒストンH3.3遺伝子において,主に記載されたオンコヒストン変異が発生している。発癌性ヒストンミスセンス変異がどのようにヒストン機能を変化させるかを理解するために,著者らは,2つのH3遺伝子のみを含む出芽酵母モデルを利用して,オンコヒストンH3K36M,H3G34W,H3G34L,H3G34R,およびH3G34Vの機能的結果を探った。H3の唯一のコピーとしてこれら変異体の各々を発現する細胞の分析は,H3K36変異体がH3G34変異体と比較して異なる薬剤感受性を示すことを明らかにする。この知見はH3 N末端尾部における近位アミノ酸への変化が明確な生物学的経路を変えることを示唆する。H3K36変異体細胞のカフェイン感受性増殖を利用して,高コピーサプレッサースクリーニングを行った。このスクリーニングにより,ヒストンH4/H2AアセチルトランスフェラーゼであるEsa1を含むヒストン機能および転写調節に関連する遺伝子を同定した。Tos4,フォークヘッド関連ドメイン含有遺伝子発現調節因子;N6-メチルアデノシンRNA結合蛋白質とSgv1/Bur1であるPho92はサイクリン依存性キナーゼである。Esa1リジンアセチルトランスフェラーゼ活性はH3K36R変異体細胞のカフェイン感受性増殖の抑制に重要であるが,Tos4とPho92の以前に特性化された結合相互作用は抑制には必要でないことを示す。このスクリーニングは,オンコヒストン変異により変化する経路を同定し,このような変異により変化する経路を同定するための酵母遺伝学の価値を強調する。【JST・京大機械翻訳】

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発癌機序・因子 , 遺伝的変異

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