機能獲得型CRISPRスクリーンは黒色腫細胞可塑性および治療抵抗性を付与する腫瘍促進遺伝子を同定する【JST・京大機械翻訳】

Arthur Gautron; Laura Bachelot; Anaies M. Quemener; Sebastien Corre; Marc Aubry; Florian Rambow; Anaies Paris; Nina Tardif; Heloiese M. Leclair; Cedric Coulouarn; Jean-Christophe Marine; Marie-Dominique Galibert; David Gilot

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202201932461412 整理番号：22P0241213

機能獲得型CRISPRスクリーンは黒色腫細胞可塑性および治療抵抗性を付与する腫瘍促進遺伝子を同定する【JST・京大機械翻訳】

Gain-of-function CRISPR screens identify tumor-promoting genes conferring melanoma cell plasticity and therapy-resistance

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資料名：
発行年： 2020年07月09日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年07月09日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

黒色腫発生と標的療法に対する耐性を駆動する大部分の遺伝的変化を明らかにした。対照的に,これらの過程を駆動する非遺伝的機構についてはほとんど知られていない。ここでは,in vivoでの機能獲得CRISPRスクリーニングを行い,SMAD3,BIRC3およびSLC9A5をBRAFi耐性の重要なアクターとして同定し,これら遺伝子は,持続した細胞の腫瘍増殖能を促進する。著者らは,それらの発現レベルがBRAFi耐性の獲得時に増加し,持続細胞及び再発時に高いままであることを示した。SMAD3転写活性(SMAD3サイン)のアップレギュレーションは,EGFRおよびAXLのような強力なBRAF耐性遺伝子の上流転写調節因子として作用することにより,間葉様表現型およびBRAF耐性を促進する。このSMAD3署名は,異なるコホートにおける現在の黒色腫治療に対する耐性を予測する。重要なことに,SMAD3の化学的阻害は,それが効率的に残存する細胞生存を無効にするので,黒色腫の受容可能な標的を構成する可能性がある。興味深いことに,SMAD3活性の低下は,SMAD3発現レベルを支配する別の薬剤性転写因子であるアリール炭化水素受容体(AhR)の阻害によっても到達できる。著者らの研究は,持続性細胞の生物学の理解を広げ,長期持続抗メラニン治療の開発に利用できる新しい薬物脆弱性を強調する。【JST・京大機械翻訳】

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腫ようの化学・生化学・病理学

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