経路サンプリングシミュレーションはQ61L変異がKRasの動力学を制限することを明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Roet, S.; Hooft, F.; Bolhuis, P. G.; Swenson, D. W. H.; Vreede, J.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202202048341817 整理番号：22P0227150

経路サンプリングシミュレーションはQ61L変異がKRasの動力学を制限することを明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Path sampling simulations reveal how the Q61L mutation restricts the dynamics of KRas

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発行年： 2020年02月28日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年02月28日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

GTPアーゼKRasは,細胞分化,増殖および分裂のためのネットワークにおけるシグナル伝達蛋白質である。KRas変異はこれらのネットワークの活性化を延長し,腫瘍形成をもたらす。活性で,KRasはGTPを強固に結合した。いくつかの発癌性変異は,この剛直状態と不活性,より柔軟な状態の間の転換に影響する。これらの遷移の詳細な理解は,変異がKRasにいかに影響するかについての貴重な洞察を提供する。遷移に焦点を当てた経路サンプリングシミュレーションは,野生型と発癌性変異体Q61Lと同一であるいくつかの状態を示すKRasを示した。これらの状態間の変換時に大きな相違が生じ,KRas動力学に対するQ61L変異の劇的な影響を示した。Q61Lに対して,柔軟な状態への経路はアクセス不能であり,従って平衡をより剛体状態にシフトさせる。本方法論はKRas変異の動的効果を予測する新しい方法を示し,潜在的治療標的の同定を助ける。Author要約Cancer細胞はしばしば蛋白質KRasの変異を含む。しかし,KRaは,蛋白質中の柔軟な領域の動的挙動が実験的に特性化するのが難しいので,抗癌剤の挑戦的な標的であり,直接的な分子動力学シミュレーションには長すぎる時間スケールで起こる。KRasの動力学への原子論的洞察を得るために,長い時間スケールを克服する先進的シミュレーション技術である経路サンプリングを用いた。野生型に対する発癌性変異体Q61Lの比較は,変異がKRasを不活性化するために1つの遷移チャンネルを閉じることを明らかにした。本アプローチはKRasにおける変異の動的効果を予測する方法を開くが,これは潜在的治療標的の同定を助けるかもしれない。【JST・京大機械翻訳】

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細胞生理一般 , 発癌機序・因子 , 腫ようの化学・生化学・病理学

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