エピジェネティックリーダー蛋白質SP140の選択的阻害によるマクロファージ炎症機能の調節【JST・京大機械翻訳】

Ghiboub, M.; Koster, J.; Craggs, P. D.; Li Yim, A. Y. F.; Shillings, A.; Hutchinson, S.; Bingham, R. P.; Gatfield, K.; Hageman, I. L.; Yao, G.; O'Keefe, H. P.; Coffin, A.; Patel, A.; Sloan, L. A.; Mitchell, D. J.; Lunven, L.; Watson, R. J.; Blunt, C. E.; Harrison, L. A.; Bruton, G.; Kumar, U.; Hamer, N.; Spaull, J. R.; Zwijnenburg, D. A.; Welting, O.; Hakvoort, T. B. M.; van Limbergen, J.; Henneman, P.; Prinjha, R. K.; de Winther, M. P.; Harker, N. R.; Tough, D. F.; de Jonge, W. J.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202202199854433 整理番号：22P0244470

エピジェネティックリーダー蛋白質SP140の選択的阻害によるマクロファージ炎症機能の調節【JST・京大機械翻訳】

Modulation of macrophage inflammatory function through selective inhibition of the epigenetic reader protein SP140

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資料名：
発行年： 2020年08月20日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年08月20日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

Specked 140 KDa(SP140)は,主に免疫細胞で発現する核体蛋白質であり,後成的読者機能を示唆する複数のドメインを含む;すなわち,ブロモドメイン,PHDドメインおよびSANDドメインである。SP140遺伝子座における一塩基多型および後成的修飾は,クローン病(CD)を含む自己免疫および炎症性疾患とリンクしている。しかし,SP140の細胞機能についてはほとんど知られていない。これは,他の多くの他のエピジェネティック蛋白質とは異なり,SP140の生物学的役割を検討するため,小分子阻害剤が利用できないという事実による。第1小分子SP140阻害剤(GSK761)の発見を報告し,これを利用して先天性免疫細胞におけるSP140機能を解明した。著者らは,SP140がCD68 ̄+CD粘膜マクロファージおよびin vitro発生炎症性マクロファージにおいて高度に発現することを示す。GSK761を介したSP140阻害は単球分化を炎症マクロファージとリポ多糖類(LPS)誘導炎症活性化に減じ,CD206+調節マクロファージの発生を誘導し,CD患者における抗TNF寛解誘導をマークした。ChIP-seq分析は,SP140が炎症マクロファージにおける転写開始部位(TSS)を優先的に占有し,炎症促進性サイトカイン/ケモカインおよび炎症経路をコードする遺伝子座での濃縮を伴うことを明らかにした。GSK761はSP140結合を特異的に減少させ,それによってSP140依存性下流炎症遺伝子の発現を減少させた。特に,CD腸粘膜から分離したCD14 ̄+マクロファージにおいて,GSK761はTNFを含むサイトカインの自然発現を阻害した。まとめると,本研究は,薬剤性エピジェネティックリーダーとしてのSP140とCDのための治療標的を同定した。【JST・京大機械翻訳】

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, , , 【Automatic Indexing@JST】

酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究 , 生物学的機能 , 免疫反応一般 , 細胞生理一般 , 生物薬剤学(基礎)

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