ハイスループットオルガノイドスクリーニングは腸上皮組成のエンジニアリングを可能にする【JST・京大機械翻訳】

Mead, B. E.; Hattori, K.; Levy, L.; Vukovic, M.; Sze, D.; Matute, J. D.; Duan, J.; Langer, R.; Blumberg, R. S.; Ordovas-Montanes, J.; Shalek, A. K.; Karp, J. M.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202202275527587 整理番号：22P0232962

ハイスループットオルガノイドスクリーニングは腸上皮組成のエンジニアリングを可能にする【JST・京大機械翻訳】

High-throughput organoid screening enables engineering of intestinal epithelial composition

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資料名：
発行年： 2020年04月28日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年04月28日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

バリア組織上皮は,生物ホメオスタシスの維持に必須の役割を果たし,それらの細胞組成の変化は,複数のヒト疾患で観察される。小腸上皮内では,成体幹細胞は再生と分化を調節するために多様なシグナルを統合し,それによって全体的な細胞性を確立する。したがって,幹細胞分化の指示は,分泌性Paneth,杯,および腸内分泌集団を含む小腸上皮の特殊化細胞の存在量または質を変化させるための扱いやすいアプローチを提供することができた。しかし,今日まで,新規治療候補による疾患関連変化の原因試験を可能にするために,上皮組成を改変できる生物学的標的と薬理学的薬剤を同定する適切なツールと厳密なアプローチが不足している。上皮修飾剤に対する探索を起すため,著者らは,初めてのハイスループット表現型オルガノイドスクリーニングを確立した。数千の試料を選別し,in vivoに翻訳する生物学的標的及び関連する小分子阻害剤を明らかにする能力を実証した。本アプローチは,成体腸幹細胞からのin vivo Paneth細胞分化の生理学的手がかりを表すように設計したオルガノイドモデルに関する機能的,細胞型特異的,スケーラブルアッセイを採用することによって可能になった。さらに,自動メッキとスクリーニングを可能にするためにオルガノイド培養システムを小型化し,適応させ,それによって数千の試料を試験する能力を提供した。驚いたことに,著者らのスクリーニングにおいて,核輸出Xpo1の阻害剤は,循環腸前駆細胞におけるマイトジェンシグナル伝達の中断と組み合わせた汎上皮ストレス応答を誘導することにより,幹細胞運命コミットメントを調節し,それによって既知のWNTおよびNotch分化キューに非依存的にPaneth細胞の存在量を著しく増加させる。この観察をin vivoで延長し,血液悪性腫瘍で通常使用されるよりも1000倍低い用量でのXpo1阻害剤KPT-330の経口投与がPaneth細胞量を増加させることを示した。全体で,著者らは,新しい生物学的手がかりを同定し,治療が腸幹細胞分化を再バランスさせ,分化の合理的に設計されたオルガノイドモデルにおけるハイスループット表現型スクリーニングを介して上皮組織組成を調節するためのフレームワークを提供する。【JST・京大機械翻訳】

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消化器の基礎医学 , 細胞・組織培養法

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