複製エラーと内因性DNA損傷に起因するシグネチャーのアンダーピニングシグネチャーの解析【JST・京大機械翻訳】

Zou, X.; Koh, G. C. C.; Nanda, A. S.; Degasperi, A.; Urgo, K.; Roumeliotis, T.; Agu, C. A.; Side, L.; Brice, G.; Perez-Alonso, V.; Rueda, D.; Badja, C.; Young, J.; Gomez, C.; Bushell, W.; Harris, R.; Choudhary, J.; Jiricny, J. I.; Skarnes, W. C.; Nik-Zainal, S.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202202518217948 整理番号：22P0243963

複製エラーと内因性DNA損傷に起因するシグネチャーのアンダーピニングシグネチャーの解析【JST・京大機械翻訳】

Dissecting mutational mechanisms underpinning signatures caused by replication errors and endogenous DNA damage

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発行年： 2020年08月06日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年08月06日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

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変異シグネチャは腫瘍形成を介して起こる病態生理学的過程のインプリントである。ここでは,ヒト誘導多能性幹細胞における43遺伝子の同質遺伝子CRISPR-Cas9ノックアウト({Delta})を作成し,DNA損傷を付加せずに培養して,173娘サブクローンの全ゲノム配列決定を行った。{Delta}OGG1,{Delta}UNG,{Delta}EXO1,{Delta}RNF168,{Delta}MLH1,{Delta}MSH2,{Delta}MSH6,{Delta}PMS1,および{Delta}PMS2は内因性DNA変化の重要なミチゲータを示す顕著な変異シグネチャーを生成する。”Delta}MH1,{Delta}MSH2,{Delta}MSH6,{Delta}PMS1,および{Delta}PMS2は,内因性DNA変化の重要なmitigatorである。詳細な分析は,異なる修復蛋白質による8-オキソ-dG除去が配列-構造特異的であるが,ウラシルクリアランスは配列非依存性であることを明らかにする。ミスマッチ修復(MMR)欠損のシグネチャは,複製ポリメラーゼによる異なる誤取込による酸化的損傷,T>CおよびC>T遷移によるC>A転換の成分を示し,T>A転換は逆テンプレート滑りモデルを提案している。{Delta}MLH1,{Delta}MSH6,および{Delta}MSH2シグネチャは互いに類似しているが,{Delta}PMS2とは異なっている。構成的ミスマッチ修復欠損症候群患者由来の細胞におけるこれらの遺伝子特異性を検証した。これらの実験的洞察に基づき,MMR欠損腫瘍の臨床検出を改善するために,分類器MMRDetectを開発した。【JST・京大機械翻訳】

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細胞生理一般 , 分子遺伝学一般

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