L-ロイシンのアセチル化はL-アミノ酸輸送体(LAT)から有機アニオン輸送体(OAT)へのキャリアをスイッチする【JST・京大機械翻訳】

Churchill, G. C.; Strupp, M.; Bremova-Ertl, T.; Factor, M.; Patterson, M. C.; Platt, F. M.; Galione, A.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202202525448874 整理番号：22P0253003

L-ロイシンのアセチル化はL-アミノ酸輸送体(LAT)から有機アニオン輸送体(OAT)へのキャリアをスイッチする【JST・京大機械翻訳】

Acetylation of L-leucine switches its carrier from the L-amino acid transporter (LAT) to organic anion transporters (OAT)

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発行年： 2020年11月13日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年11月13日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

N-アセチル-DL-ロイシンは,キラル立体中心を有するαアミノ酸ロイシンの類似体である。ラセミ体の活性L-エナンチオマは,現在,まれな神経疾患のために開発中である。ここでは,異なる取り込み輸送体によるN-アセチル-L-ロイシン対L-ロイシンの選択的認識がN-アセチル-L-ロイシンの治療効果に有意に寄与する証拠を示した。ラセミN-アセチル-DL-ロイシンとN-アセチル-L-ロイシンの薬物動力学の以前の研究は,キャリア媒介取込により最も良く説明されるD-Lエナンチオマ競合と飽和動力学を明らかにした。用いた戦略は,良好な経口生物利用性薬剤に関連した物理化学的性質と,これらがN-アセチル-L-ロイシンとL-ロイシンを比較することにより,N-アセチル化によりどのように警告されるかを分析した。in silico計算化学を用いて,N-アセチル化は,N-アセチル-L-ロイシンがL-ロイシンと比較して薬物様である理由を合理化できる特定の物理化学的性質に大きい影響を持つことを見出した。著者らの計算は,生理学的pHにおいて,L-ロイシンは双性イオンであるが,N-アセチル-L-ロイシンは主にアニオンとして存在することを示した。特に,N-アセチル化は生理的pHでの窒素からの電荷を除去し,N-アセチル-L-ロイシンは有機アニオン輸送体の基質であるアニオンである。ヒト胚腎臓細胞過剰発現候補有機アニオン輸送体(OAT)及び薬理学的阻害剤におけるN-アセチル-L-ロイシン取込を調べた。N-アセチル-L-ロイシンは,低親和性(Km~10mM)のOAT1とOAT3の転位基質であることを見出した。対照的に,L-ロイシンは高親和性(Km~0.2mM)及び低容量のL型アミノ酸輸送体(LAT)により輸送されることが知られている。臨床結果は,L-ロイシン取込がN-アセチル-L-ロイシンより50倍低い濃度で飽和するということである。これらの結果は,なぜN-アセチル-L-ロイシンが薬物として有効であり,L-ロイシン自体がそうではないかを説明する作用の機構を示す。【JST・京大機械翻訳】

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アミノ酸

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