474の外科的にアクセス可能なてんかん原性ヒト脳病変を横切るゲノム景観【JST・京大機械翻訳】

Lopez-Rivera, J. A.; Leu, C.; Macnee, M.; Khoury, J.; Hoffmann, L.; Coras, R.; Kobow, K.; Bhattarai, N.; Perez-Palma, E.; Hamer, H.; Brandner, S.; Roessler, K.; Bien, C. G.; Kalbhenn, T.; Pieper, T.; Hartlieb, T.; Butler, E.; Genovese, G.; Becker, K.; Altmueller, J.; Niestroj, L.-M.; Ferguson, L.; Busch, R. M.; Nuernberg, P.; Najm, I.; Bluemcke, I.; Lal, D.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202202597903436 整理番号：22P0321531

474の外科的にアクセス可能なてんかん原性ヒト脳病変を横切るゲノム景観【JST・京大機械翻訳】

The genomic landscape across 474 surgically accessible epileptogenic human brain lesions

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資料名：
発行年： 2022年03月15日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月15日
JST資料番号： O7002B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

腫瘍活性の有無によるてんかん発生病理の病因に関与する正確な分子機構を理解することは,薬剤耐性焦点てんかんの治療を改善するために必須である。ここでは,深部全エキソーム配列決定(>350x)および全ゲノム遺伝子タイピングを用い,薬剤耐性焦点てんかんを有する474人の患者から切除された脳標本における体細胞遺伝的変異体の景観を特徴づけた。エキソームを通して,著者らは,皮質発達(MCD;6.11{+/-}4SNV)または海馬硬化症(HS;5.1{+/-}3.04SNV)の奇形からの脳組織より,低悪性度てんかん関連腫瘍(LEAT;7.92{+/-}5.65SNV)において,より多数の体細胞単一ヌクレオチド変異体(SNV)を観察した。腫瘍組織は,また,最大数の病原性変異体運搬細胞を持っていた。LEATは,1つ以上の体細胞コピー数変異体(CNV;24.7%)のサンプルの比率が最も高く,MCD(5.4%)とHS(4.1%)が続いた。染色体7(16.8%),染色体5(10.9%),および染色体20(9.9%)に影響する体細胞全染色体重複を,LEATの間で観察した。TSC2,DEPDC5およびPTENのような生殖系列変異体関連MCD遺伝子に対し,生殖系列SNVはヘテロ接合領域の大きな損失内でしばしば同定され,これらの遺伝子における最近提案された第2ヒット疾患機構を支持した。12の確立された病変てんかん遺伝子における体細胞変異体を検出し,LEAT(例えばBRAF)およびMCD(例えば,SLC35A2およびMTOR)の病因におけるこれらのうちの3つに対するエキソーム全体の統計的サポートを示した。PTPN11とLEAT及びNRAS Q61変異蛋白質との新規な有意な関連を,ポリミクロギリア及び結節性ヘテロトピアを特徴とする複合体MCDと同定する。NRASで同定された変異体は,薬理学的に標的化できるNRASの過活性化を導く癌研究から知られている。著者らは,ヒアリン星状細胞封入体,もう1つの希少でおそらく過小認識された脳病変を伴う限局性皮質異形成型2aとの関連で,AKT3を含む大きな再発性1q21-q44重複を同定した。臨床遺伝学的分析は,エキソームにわたる体細胞SNVの数および影響を受けた細胞の分画が,LEATの個人における発作発症および手術の年齢と正相関することを示した。最後に,可能性のある病原性変異体の同定は,診断の20.5%で,以前の病理組織学的分類を精密化または再分類することを可能にすることを報告する。まとめると,著者らの包括的遺伝学的スクリーニングは,てんかん性脳病変における遺伝的変異のゲノムスケール景観に光を当て,臨床診断スクリーニングのための遺伝子パネルの設計を知り,てんかん手術遺伝学の臨床実施のための将来の方向を導く。【JST・京大機械翻訳】

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神経の基礎医学 , 遺伝的変異

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