ホスホリパーゼD3はアミロイドプラークに対するAβクリアランスとミクログリア応答の破壊を介してアルツハイマー病リスクに寄与する【JST・京大機械翻訳】

Rosene, M.; Hsu, S.; You, S. F.; Brase, L.; Verbeck, A.; Martinez, R.; Wallace, C.; Li, Z.; Yan, P.; Drager, N.; Sattler, S.; Iyer, A.; Macauley, S.; Holtzman, D.; Benitez, B.; Kampmann, M.; Cruchaga, C.; Harari, O.; Cirrito, J.; Lee, J.-M.; Goate, A.; Karch, C.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202202871395396 整理番号：22P0320106

ホスホリパーゼD3はアミロイドプラークに対するAβクリアランスとミクログリア応答の破壊を介してアルツハイマー病リスクに寄与する【JST・京大機械翻訳】

Phospholipase D3 contributes to Alzheimer's disease risk via disruption of Aβ clearance and microglia response to amyloid plaques

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資料名：
発行年： 2022年02月01日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年02月01日
JST資料番号： O7002B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

Alzheimer病(AD)は,脳におけるアミロイド-{β}(A{β})プラークと神経原線維のもつれの蓄積を特徴とする。ADはまた,疾患過程の中心となる経路を理解するために利用できる複雑な遺伝的構造の結果である。著者らは以前に,遅発性ADリスクを二重にするホスホリパーゼD3(PLD3)遺伝子のコード変異体を同定した。しかし,PLD3がADリスクに影響する機構は知られていない。1つのADリスク変異体PLD3 p.A442Aは,スプライシングエンハンサー結合部位を破壊し,ヒト脳におけるPLD3スプライシングを減少させる。PLD3 p.A442AキャリアとCRISPR復帰の分化誘導多能性幹細胞を用いて,PLD3 p.A442A皮質ニューロンがPLD3スプライシング欠損を示し,A{β}42とA{β}40の有意な増加を示し,その両方が同質遺伝子制御ニューロンにおけるリスク対立遺伝子の復帰により補正されることを示した。したがって,PLD3 p.A442AはPLD3スプライシングとA{β}代謝を変化させるのに十分である。PLD3の正常機能はほとんど理解されていないが,PLD3はアミロイド病理学に最も感受性が高いニューロンおよび脳領域で高度に発現する。PLD3発現は対照よりAD脳で有意に低く,PLD3が散発性ADにおいて役割を果たす可能性があることを示唆した。したがって,PLD3がADにおけるA{β}蓄積に寄与するかどうかを決定することを試みた。アミロイド蓄積のマウスモデルにおいて,Pld3の消失は間質液(ISF)A{β}を増加させ,A{β}ターンオーバーを減少させる。海馬におけるPLD3のAAV仲介過剰発現はISF A{β}レベルを低下させ,A{β}ターンオーバーを加速した。ISF A{β}のPLD3仲介還元がアミロイド蓄積に影響するかどうかを決定するために,有意なA{β}沈着後のアミロイドプラーク存在量とサイズを測定した。Pld3がない場合,アミロイドプラークは,よりコンパクトで,より拡散した。さらに,Pld3非存在下でミクログリアのアミロイドプラークへの動員の減少を観察した。PLD3は,PLD3がヒト脳における疾患関連ミクログリアに富むので,破壊ミクログリア機能を介してアミロイド蓄積とADリスクに影響を及ぼす可能性がある。まとめると,この知見は,PLD3がADリスクに寄与する様式で,細胞自律的及び非細胞自律的経路を通してA{β}クリアランスを調節することを示す。【JST・京大機械翻訳】

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神経系の疾患 , 神経の基礎医学 , 遺伝的変異

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