CHK2阻害はPARP阻害剤からの血液学的毒性を抑制する戦略を提供する【JST・京大機械翻訳】

Xu, Z.; Vandenberg, C.; Lieschke, E.; Scott, C. L.; Majewski, I. J.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202203108560200 整理番号：22P0243240

CHK2阻害はPARP阻害剤からの血液学的毒性を抑制する戦略を提供する【JST・京大機械翻訳】

CHK2 inhibition provides a strategy to suppress hematological toxicity from PARP inhibitors.

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発行年： 2020年07月29日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年07月29日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

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ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ阻害剤(PARPi)で治療した癌患者は様々な副作用を経験し,血液学的毒性は最も一般的である。オラパリブによるマウスの短期処理は,網状赤血球,B細胞前駆体および未成熟胸腺細胞の枯渇を生じたが,より長い処理はより広い骨髄抑制を誘導した。CRISPR/Cas9スクリーニングDNA修復遺伝子をスクリーニングし,血液学的毒性を抑制する戦略を同定した。スクリーンは,セリン/トレオニンキナーゼCHK2を標的とするsgRNAがオラパリブ処理後に濃縮されることを明らかにした。CHK2の遺伝学的または薬理学的阻害は,リンパ系および骨髄細胞系,および初代前B/pro-B細胞においてPARPi反応を鈍化した。Cas9塩基編集装置を用いて,p53のCHK2仲介リン酸化の遮断もオラパリブ応答を損なうことを見出した。本結果は,正常血球におけるPARPiに対する急性応答の主要な決定因子としてのp53経路を同定し,CHK2の標的化がこの応答を短絡できることを示した。CHK2阻害剤による処理は,卵巣癌細胞でオラパリブ反応を拮抗しなかった。CHK2の選択的阻害は,PARPiの毒性影響から血液細胞を予備し,これら薬剤の有用性を広げる。【JST・京大機械翻訳】

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血液の腫よう , 生物学的機能

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