GPCRと中サイズの柔軟性分子の複合体形成を支援するためのリガンド滑りと配向選択によるフライキャスティング【JST・京大機械翻訳】

Higo, J.; Kasahara, K.; Bekker, G.-J.; Ma, B.; Sakuraba, S.; Iida, S.; Kamiya, N.; Fukuda, I.; Kono, H.; Fukunishi, Y.; Nakamura, H.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202203198259155 整理番号：22P0316742

GPCRと中サイズの柔軟性分子の複合体形成を支援するためのリガンド滑りと配向選択によるフライキャスティング【JST・京大機械翻訳】

Fly-casting with ligand-sliding and orientational selection to support the complex formation of a GPCR and a middle-sized flexible molecule

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著者 (11件)： , , , , , , , , , ,
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発行年： 2022年03月02日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2022年03月02日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

GPCR蛋白質,ヒトエンドセリン受容体タイプB(hETB)に対する中間サイズの柔軟な分子,ボセンタンの結合機構を解明するために,GA誘導多次元仮想システム結合分子動力学(GA-mD-VcMD)シミュレーションを行った。この方法は一般化アンサンブル法の一つであり,脆弱な細胞膜構造を安定に維持することを伴う大規模運動の探索によりリガンド-受容体結合の自由エネルギー景観を生成する。全ての分子成分(ボセンタン,hETB,膜および溶媒)を全原子モデルで表し,サンプリングをhETB結合ポケットの結合部位から離れている立体配座から行った。得られた自由エネルギー景観における最も深い盆地は,天然の複雑な立体配座に帰属された。得られた結合機構は次の通りである。最初に,溶液中でランダムに変動するボセンタンを,非特異的引力相互作用(ハエキャスティング)を介してhETBの柔軟なN末端尾部の先端領域によって捕捉した。ボセンタンは,その後,N末端尾部(リガンド-滑り)の先端から根までスライドする。この滑りにおいて,ボセンタンは,ボセンタン(配向選択)の分子配向多様性の急速な減少を伴って,ポケットの外部から内部へ結合ポケットのゲートを通過した。最後に,ポケットにおいて,リガンド-受容体引力ネイティブ接触が形成され,最終的に天然様複合体が完成した。N末端尾部の先端および根領域によるボセンタン捕獲立体配座は自由エネルギー景観の2つの盆地に対応し,配位子-滑りは盆地間の自由エネルギー障壁を克服することに対応する。【JST・京大機械翻訳】

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細胞膜の受容体 , 分子構造

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