ヒトcGASの低分子阻害は細胞における総cGAMP出力とサイトカイン発現を減少させる【JST・京大機械翻訳】

Wiser, C. L.; Kim, B.; Vincent, J. N.; Ascano, M.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202203611865735 整理番号：22P0230076

ヒトcGASの低分子阻害は細胞における総cGAMP出力とサイトカイン発現を減少させる【JST・京大機械翻訳】

Small molecule inhibition of human cGAS reduces total cGAMP output and cytokine expression in cells

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発行年： 2020年03月31日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年03月31日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

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cGAS-STING経路は,哺乳類細胞が流入するウイルス,細菌または自己から細胞質dsDNAを検出するのに利用する主要な機構である。CYCLIC GMP-AMP SYNTHASE(cGAS)は,dsDNAs.cGASと直接結合するセンサー蛋白質であり,cGASは環状GMP-AMP(cGAMP)を合成し,これはアダプターSTIMULATOR OF INTERFERON GENES(STING)に結合し,INTEFERON REGULATORY FACTOR 3(IRF3)仲介免疫応答を活性化する。構成的活性化は,Aicardi-Goutieres症候群(AGS)または他のループス様自己免疫障害のようなインターフェロン障害を生じる。マウスまたはヒトcGASを標的化する阻害剤が報告されているが,cGASの両相同体を標的とする小分子の同定は困難であった。ここでは,RU.521が細胞株およびヒト初代細胞でマウスおよびヒトcGASを強力かつ選択的に阻害できることを示した。この阻害活性はcGASの存在を必要とするが,RNA,Toll様受容体リガンド,cGAMPまたは組換えインターフェロンにより活性化される細胞における免疫応答を抑制できない。重要なことに,RU.521を細胞に適用すると,dsDNA誘導細胞内cGAMPの産生は用量依存的に抑制された。この研究は,DNAが誘導する先天性免疫反応のプロービングに対するRU.521の使用を検証し,ヒトおよびマウスcGASに対するその効力を示す前臨床開発に対する理想的な足場としてのその可能性を強調する。【JST・京大機械翻訳】

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免疫反応一般

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