抄録/ポイント:
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Ehrlichia chaffeensis(E.chaffeensis)は,免疫回避のための複数の細胞シグナル伝達経路を再利用するために真核生物リガンド模倣体を進化させた。本研究では,TRP120がアポトーシスを阻害するために進化的に保存されたHedgehog(Hh)シグナル伝達経路を活性化する新規反復短ライナーモチーフ(SLiM)を有することを示した。in silico分析は,TRP120がHhリガンドと配列および機能的類似性を有し,候補HhリガンドSLiMを同定したことを明らかにした。Hhシグナリングと転写成分のsiRNAノックダウンは,感染を有意に低下させた。共免疫沈降と表面プラズモン共鳴は,rTRP120-TRがHh受容体パッチ-2(PTCH2)と直接相互作用することを示した。E.chaffeensis感染はHh転写因子GLI-1の早期活性化とHh標的遺伝子のアップレギュレーションをもたらした。さらに,可溶性組換えTRP120(rTRP120)はHhを活性化し,真核細胞Hhリガンドと一致する遺伝子発現を誘導した。TRP120 Hh SLiM(NPEVLIKD)は,THP-1細胞および初代ヒト単球におけるGLI-1の核移行を誘導し,Hh経路標的遺伝子の急速かつ膨張的活性化を誘導した。更に,Hh活性化は-TRP120 Hh SLiM抗体により阻害された。TRP120 Hh SLiMは,Hh標的,抗アポトーシス蛋白質B細胞リンパ腫2(BCL-2)のレベルを有意に増加させ,BCL-2のsiRNAノックダウンは,感染を劇的に阻害した。阻害剤VismodegibによるHhシグナル伝達の遮断は,ミトコンドリア膜電位の低下,BCL-2の活性化,カスパーゼ3と9の活性化,およびアポトーシス細胞の増加により定義されるアポトーシス促進性細胞プログラムを誘導した。本研究は,BCL-2抗アポトーシス細胞プログラムを関与させることにより,E.chaffeensis感染を維持するためのHhシグナル伝達を活性化する新規E.chaffeensis SLiMリガンド模倣体を明らかにした。要約:Ehrlichia chaffeensisは,単核食細胞内で優先的に感染し複製する偏性細胞内細菌であり,自然免疫防御を逆転させるための細胞シグナル伝達経路の調節により細胞内に生存する。この研究は,E.chaffeensis TRP120のエフェクターとSLiMリガンド模倣体が,進化的に保存されたシグナリング経路の活性化と調節を介し,免疫サブバージョンと感染に与える,複雑で拡大する役割を明らかにする。ここでは,Hhシグナリングを誘導するTRP120 Hh SLiM模倣体を定義し,カスパーゼ9と3の逐次活性化を防ぐために抗アポトーシス蛋白質BCL-2を調節し,E.chaffeensis感染を促進する。本研究では,細胞内細菌の生存を促進するために進化的に保存された真核生物シグナル伝達経路を再利用する新しい原核生物SLiM模倣体を定義した。【JST・京大機械翻訳】