抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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背景:ゲノムワイド関連および微細マッピング研究は,1型糖尿病(T1D)を含む多くの自己免疫疾患と有意に関連する一塩基多型(SNP)および他の変異体の発見を可能にした。しかし,SNPの多くは非コード領域に存在し,自己免疫疾患の進行に寄与する機構の同定を制限する。【方法】免疫寛容の失敗からの自己免疫の結果は,T_regが免疫寛容に重要であるので,調節性T細胞(Treg)が,この遺伝的リスクに対する有意な影響の可能性があることを示唆する。自己免疫におけるTregの欠損機能のモデルとしてのT1Dに焦点を合わせて,Treg特異的エピゲノムデータ(ATAC-seq,Hi-CおよびFOXP3-ChIP)の重複プロファイルを利用する,T1Dおよびそれらを制御する遺伝子(s)を潜在的に駆動する調節要素を同定する,アクセス可能な細胞タイプ特異的SNPs(3DFACTS-SNP)の3次元機能的注釈と呼ばれるSNPsフィルタリングワークフローを設計した。【結果】3DFAACTS-SNPを用いて,著者らは,1,228のT1D微細マッピング変異体からT1Dに寄与する作用の妥当なTreg特異的機構を有する36のSNPを同定し,51の候補標的遺伝子の同定をもたらす119の新規相互作用領域を同定した。さらに,3つの他の微細マッピング/メタ解析SNP自己免疫データセットに適用することにより,ワークフローの有用性を実証し,17のTreg中心候補変異体と35の相互作用遺伝子を同定した。最後に,ゲノム凝集データベース(gnomAD)から全ての共通(>10%対立遺伝子頻度)変異体を用いた遺伝的変異の機能的アノテーションに対する3DFACTS-SNPの広い有用性を示した。7,900の候補変異体と3,245の候補標的遺伝子を同定し,将来のT1Dまたは自己免疫研究に対する潜在的部位のリストを作成した。【結論】著者らは,調節機能に基づくT1Dに寄与する変異体をさらに優先して,疾患機構を決定するために細胞型特異的マルチオミクスデータセットを使用するパワーを例示することを示す。3DFACTS-SNPワークフローは,機能的アノテーションのための個々のデータセットが生成された任意の細胞型にカスタム化され,広い適用性と有用性を与える。【JST・京大機械翻訳】
