捕捉トポイソメラーゼIIは酵母における非相同末端結合経路を介したde novo重複の形成を開始する【JST・京大機械翻訳】

Stantial, N.; Rogojina, A.; Gilbertson, M.; Sun, Y.; Miles, H.; Shaltz, S.; Berger, J.; Nitiss, K.; Jinks-Robertson, S.; Nitiss, J.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202204927388455 整理番号：22P0233667

捕捉トポイソメラーゼIIは酵母における非相同末端結合経路を介したde novo重複の形成を開始する【JST・京大機械翻訳】

Trapped Topoisomerase II initiates formation of de novo duplications via the nonhomologous end-joining pathway in yeast

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発行年： 2020年05月04日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年05月04日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

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トポイソメラーゼII(Top2)は,姉妹染色分体間のカテナンを,また二本鎖DNAのオーバーまたはアンダーワインディングと関連するスーパーコイルを分解する必須酵素である。Top2は,DNAにおける二本鎖切断(DSB)を作成し,切断を通して無傷の二本鎖を通過することにより,DNAトポロジーを変化させる。Top2ホモ二量体の各成分単量体はDNA鎖の1つを切断し,5つの末端と共有結合ホスホチロシル結合を形成する。エトポシドのような化学療法薬によるこの中間体の安定化は持続的で潜在的に毒性のDSBをもたらす。著者らは,その産物がin vitroで安定化開裂中間体を生成する酵母トップ2変異体(トップ2-F1025Y,R1128G)の分離を記述する。酵母細胞において,トップ2-F1025Y,R1128G対立遺伝子の過剰発現は,DSB修復の非相同末端結合経路に依存するDNA配列のde novo重複を特徴とする新規突然変異シグネチャと関連する。トップ2関連重複はDNA末端からの酵素のクリーン除去により促進され,蛋白質がオリゴヌクレオチドの一部として除去されると抑制される。エトポシドで処理したTOP2細胞は野生型蛋白質を過剰発現する細胞と同じ変異シグネチャを示した。これらの結果はゲノム進化に意味があり,Top2を標的とする化学療法薬の臨床使用に関連する。転写および複製中のSIGNIFICANCE STATEMENTDNA鎖分離は,トポイソメラーゼにより解決されるトポロジー問題を生じる。これらの酵素はDNA鎖を切断し,その完全性を回復するために切断DNAを再シールする。トポイソメラーゼII(Top2)は相補的DNA鎖を切断し,化学療法薬により安定化され,修復されない場合毒性である二本鎖切断(DSB)中間体を生成する。薬剤不在下で安定化開裂中間体を形成する酵母Top2の変異体型を同定した。変異体Top2の過剰発現は,小(1~4bp),DNAのユニークなセグメントが複製されたユニークな変異シグネチャと関連していた。これらのde novo重複はDSB修復の非相同末端結合経路を必要とし,それらのTop2依存性には臨床的および進化的意味がある。【JST・京大機械翻訳】

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分子遺伝学一般

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