立体配座選択的光標識により明らかにされたナトリウムチャンネルの非ブロッキング阻害の機構【JST・京大機械翻訳】

Foeldi, M. C.; Pesti, K.; Zboray, K.; Hegedus, T.; Malnasi-Csizmadia, A.; Lukacs, P.; Mike, A.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202205216646180 整理番号：22P0233870

立体配座選択的光標識により明らかにされたナトリウムチャンネルの非ブロッキング阻害の機構【JST・京大機械翻訳】

Mechanism of non-blocking inhibition of sodium channels revealed by conformation-selective photolabeling

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発行年： 2020年05月05日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年05月05日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

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ナトリウムチャンネル阻害剤薬剤は,遮断またはチャンネルの調節により,それらの効果を発揮する。チャンネルブロックに対する変調の程度は薬物候補の治療可能性に関して重要である。変調は病理学的過活動に対して選択的であり,一方,チャンネルブロックは病理学的活性と同様に重要な生理学的機能に影響を及ぼす。以前の結果は,神経保護および抗てんかん作用を有する薬剤であるリルゾールが,変調が優性で,チャンネルブロックが無視できる特異な作用機構を有するかもしれないことを示した。HEK細胞で発現するrNaV1.4チャンネルに対するリルゾールの影響を検討した。リルゾールによる阻害が消失し,会合/解離動力学により説明できなかった速度で再出現した。非ブロッキング変調の機構を検証するために,パッチクランプ実験の電圧クランププロトコルと光ラベリングを同期させた。この方法を用いて,光反応性リルゾール類似体をチャンネルの特異的立体配座に共有結合した。光標識は静止立体配座で無効であったが,溶液からの非結合光活性薬物の除去後,持続変調ゲーティングから判断されるように,不活性化立体配座で効果的であった。局所麻酔薬結合部位(F1579A)の主要残基の変異はリガンド結合と阻害を完全には防止しなかったが,リガンド結合による調節の大部分を除去した。著者らの結果は,リルゾールが局所麻酔薬結合部位に対して最も高い親和性と結合し,それは独特の非ブロッキング変調機構によって阻害を伝達することを示している。結果はまた,より低い親和性と異なる阻害機構を有する1つ以上の付加的結合部位の存在を示唆する。【JST・京大機械翻訳】

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細胞膜の輸送

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