抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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節足動物メラニン化免疫応答は,主にCLIPドメインセリンプロテアーゼ(CLIP-SP)とセリンプロテアーゼ相同体(CLIP-SPHs)から成る細胞外プロテアーゼカスケードにより活性化される。マラリアベクターにおいて,Anopheles gambiae,CLIP-SPHs SPCLIP1,CLIPA8,およびCLIPA28は,メラニン化に必要な蚊補体の下流の階層的カスケードのコアを形成する。しかしながら,CLIP-SPHカスケードと触媒CLIP-SPs駆動メラニン形成との調節関係の理解は不完全である。ここでは,感染誘導排泄物の定量に基づくメラニン化経路成分を同定するための新規なスクリーニングの開発を報告し,微小切片または血リンパ酵素アッセイの必要性を排除した。このスクリーニングを用いて,CLIPC9を同定し,その後の機能分析は,このプロテアーゼが大腸菌とげっ歯類マラリア寄生虫Plasmodium bergheiのメラニン化に必須であることを立証した。機構的に,大腸菌による敗血症感染はCLIPC9切断を促進し,全長と切断されたCLIPC9はCLIPA8依存的にこの細菌に局在する。血リンパにおけるCLIPC9の定常状態レベルは,チオエステル含有蛋白質1(TEP1)によって調節され,それが蚊補体の下流で機能することを示唆する。担体において,CLIPC9切断は,SPCLIP1,CLIPA8,およびCLIPA28ノックダウン後,CLIP-SPHカスケードの下流で阻害される。さらに,CLIPA8とCLIPA28のように,CLIPC9プロセシングはセリンプロテアーゼ阻害剤2(SRPN2)によって負に調節される。この報告は,著者らの新しい排泄に基づくアプローチが,蚊のメラニン化を調節する複雑なプロテアーゼネットワークを解離するためにどのように利用できるかを示す。まとめると,著者らの知見はCLIPC9がAn.gambiaeメラニン化に必要であり,CLIP-SPHカスケードがこの強力な免疫応答をどのように調節するかに光を当てる。Plasmodium,抗真菌防御および寿命に対するAuthor SummaryMosquitoベクター能力は,メラニン化応答により全て影響を受ける。その重要性にもかかわらず,An.gambiaeメラニン化カスケードから成る蛋白質の理解は不完全である。この疾患ベクターにおけるメラニン化経路成分の発見を合理化するために,他のアプローチよりも遥かに少ない蚊を持つ蛋白質を同定するスクリーニング法を開発した。この技術は,セリンプロテアーゼCLIPC9が細菌とマラリア寄生虫のメラニン化に必要であるという著者らの発見を容易にした。CLIPC9活性化及び細菌への局在はCLIPAサブファミリーのメンバーにより調節され,これらのセリンプロテアーゼ相同体がメラニン化免疫応答を広く調節することを強調した。伝統的に,プロフェノールオキシダーゼ活性化CLIPBの補因子として見ると,本研究はCLIPAがメラニン化を駆動する触媒プロテアーゼの活性化を制御できることを示した。本研究はメラニン化階層における新しいプレーヤーを同定し,この重要な免疫応答を制御する複雑なプロテアーゼカスケードを解離するための効率的なアプローチを有する分野を提供する。【JST・京大機械翻訳】
