抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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グルコシダーゼ酸ベータ(GBA)遺伝子の変異によるグルコセレブロシダーゼ(GCase)欠損は,常染色体劣性Gauchers病,最も頻度の高いリソソーム貯蔵障害を引き起こす。過去20年間にわたって,GBA変異はParkinson病を開発するための最も頻度の高い遺伝的危険因子として確立されている。ジストニアでは,関連する割合における基礎となる病因は不明であり,原因治療戦略の開発を妨げる。ここでは,ジストニアの臨床(n=130)および死後(n=10)患者におけるリソソーム機能不全の可能な役割を検討した。広範な診断評価の一部として(ジストニアの構造,獲得および変性原因のスクリーニング),リソソーム酵素活性を,臨床的検証,蛍光に基づくアッセイを用い,頸部ジストニアの患者の前向きに集めた症例を前向きに集めた,n=79の後ろ向きに収集した患者を対象に,n=79の後ろ向きに収集した症例を対象に測定した。すべての症例に関する臨床情報を広範囲にレビューして,ジストニアの代替病因学を追跡調査に関してn=14症例において同定した。未知の起源のジストニアの残りのn=116症例のうち,GBAエキソン1-11の完全なサンガー配列決定を,利用可能なDNAを有する症例のすべてのn=97で確立されたプロトコルを用いて実行した。臨床的検査または家族歴に基づく疑いがあった場合,黒質線条体変性は,未知の起源のジストニアを伴うn=19(17.2%)症例で除外された。さらに,リソソーム酵素活性を,年齢,性別および死後遅延適合症例の異なる脳領域で,未知起源のジストニア(n=10)およびQueen Square脳バンクから健康な対照(n=10)で測定した。原因不明のジストニアの症例の間で,減少した白色細胞Glucocerebrobシダーゼ活性を,ホモ接合(n=2;1.7%)またはヘテロ接合(n=23;19.8%)GBA突然変異キャリアに対して典型的な範囲で測定した。GBA変異の頻度(5/80=6.25%)は,同じ民族背景(P=0.02;Odds比=5.64,95%Confidence Interval=1.44~21.58)の歴史的対照群の対照(3/257=1.17%)より患者で有意に高く,既知の病原性変異E326K,T369MおよびN370Sを見出した。また,健常対照群よりジストニア患者の小脳歯状核(P=0.048)におけるより低いグルコセレブロシダーゼ活性を同定した。この研究は,ジストニアの臨床スペクトルおよび有意な割合における末梢および中枢リソソーム機能不全の証拠を示す。パーキンソン病において,これはGBA変異状態に関係なく見出され,ジストニアにおけるより一般的な疾患メカニズムとしてのリソソーム機能不全の可能な役割を示した。【JST・京大機械翻訳】
