抄録/ポイント：
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目的:プロテアソーム活性の調節は,細胞プロテオスタシスと機能の必須成分である。これはプロテアソーム関連自己炎症症候群(PRAAS)に罹患するプロテアソームサブユニットと調節因子の突然変異を有する患者で明白である。これらの患者は脂肪ジストロフィーと発熱を示し,脂肪組織における脂肪細胞機能不全と異常な熱発生に部分的に関連している可能性がある。しかし,これらの症状の根底にある細胞内因性経路は不明である。ここでは,褐色脂肪細胞の分化,機能およびプロテオスタシスに与える,PRAAS,Psmb4およびPsmb8に関わる2種類のプロテアソームサブユニットの影響を検討した。【方法】不死化マウス褐色前脂肪細胞において,Psmb4,Psmb8,および下流エフェクター遺伝子をsiRNAによる逆トランスフェクションを通して下方制御した。脂肪細胞を分化し,脂肪生成,脂質生成,脂肪分解,炎症および呼吸の様々なアッセイで分析した。【結果】Psmb4の消失は,Psmb8ではなく,蛋白質分解と脂肪生成を破壊した。プロテアソーム機能はPsmb4損失により減少したが,一部は核因子,赤血球-2,1(Nfe2l1)の活性化により回復した。加えて,細胞は,活性化転写因子-3(Atf3)を含む,より高いレベルの代用炎症とストレスマーカーを示した。Psmb4とAtf3の同時サイレンシングは炎症を低下させ,脂肪生成を回復させた。結論:本研究は,Psmb4が培養脂肪細胞における脂肪細胞発生と機能に必要であることを示す。これらの結果は,PSMB4変異を有するヒトにおいて,PRAAS関連脂肪ジストロフィーが部分的に脂肪生成障害によって引き起こされることを意味する。これらの条件下でプロテオスタシスの維持におけるNfe2l1の役割を明らかにする一方で,Atf3は炎症と脂肪生成の鍵となるエフェクターである。結論として,本研究は,PRAAS患者およびそれ以上に潜在的関連性を有する脂肪細胞における統合ストレス応答により,プロテアソーム機能不全がどのように感知され,軽減されるかを強調する。高光-PRAAS関連PSMB4は,プロテアソーム機能不全を打ち消すためにNFE2L1を活性化するNFE2L1を活性化して,ATF3経路は,脂肪細胞機能不全を打ち消し,ATF3の炎症-Lossは,PSMB4グラフ抽象O_FIG O_LINKSMALLFIG WIDTH=200HEIGHT=120SRC=”FIGDIR/小/476367v1_ufig1.gif”ALT=”Figure 1”>View version(37K),またはg.highwire.dtlの欠損を伴う細胞における脂肪生成を回復させる。”ATF3経路”は,脂肪細胞機能不全と炎症-Lossを回復させるものである。”Figure of ATF3”は,脂肪細胞の機能不全と炎症-Lossを回復させる。” ATF3”は,PSMB4 Graphical O_FIG O_LINE_LLFIG WIDTH=200 HEIGHT=120SRC=”FIGDIR/小/476367v1_ufig1.gif”の欠損を伴う細胞における脂肪生成を回復させる。DTLVardef@4c9c5eorg.highwire.dtl.DTLVardef@1ae0674org.highwire.dtl.DTLVardef@29c741org.highwire.dtl.DTLVardef@d8a584_HPS_FORMAT_FIGEXP M_FIG C_FIG。【JST・京大機械翻訳】
