抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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病原性自由生活アメーバに起因する疾患は,原発性アメーバ性髄膜脳炎(Naegleria fowleri),肉芽腫性アメーバ脳炎(Acanthamoeba spp.),Acanthamoeba keratitis,およびBalamuthiaアメーバ脳炎(Balamuthia mandrillaris)を含む。これらの各々は治療が困難であり,有効な治療法の欠如のため高い罹患率と死亡率を有する。化学療法のための再精製薬の追求において,著者らはCalibr ReFRAMEライブラリーから12,000化合物のハイスループット表現型スクリーニングを行った。著者らは,N.fowleri(n=19),A.castellanii(n=12)およびB.mandrillaris(n=27)および追加90マイクロモル阻害剤に対して,合計58の強力な阻害剤(IC_50=<1M)を発見した。これらのうち,113の阻害剤は,Naegleria,AcanthamoebaまたはBalamuthiaに対して活性を有することが報告されていない。迅速な作用の開始は,新しい抗アメーバ薬に対し重要であり,in vitroで24時間以内にN.fowleriを阻害する19の化合物を同定した(ハロフギノン,NVP-HSP990,フマギリン,バルドキソロン,ベラロニブ,およびBPH-942,ソリチノスタット,ニトラクリン,カシオスタット,フィジノスタット,アクリノスタット,レジノスタット,アクリノスタット,リジノスタット,ラジコスタット,アクリフラビン,REP3132,BC-3205およびPF-4287881)。これらの化合物は化学療法に現在使用されている薬剤よりもin vitroでN.fowleriを阻害する。これらの研究の結果は,初めてAcanthamoebaを含む病原性自由生活アメーバに対する新薬の発見のための表現型スクリーニングの有用性を示す。多くの目的薬剤が作用の既知の機構を有することを考えると,これらの化合物は構造に基づく薬物設計の新しい標的を検証するために使用できる。Author SummaryFree amoebae(FLA)は,土壌と淡水に遍在し,ほとんどは人々に非病原性である。しかし,3つの異なる病原性FLAは,ヒトにおいて重篤な,しばしば致死的な疾患を引き起こすことがわかっている。病原性FLAに利用可能な不十分な検出と不適切な治療オプションにより,致死率は,Balamuthia mandrillaris,Naegleria fowleri,およびAcanthamoeba spp.に起因する疾患に対して,まだ>90%である。米国の数百症例および世界中の多くの症例により,これらの日和見寄生虫に対して発見された効果的な診断および特異的治療に対する緊急の臨床的必要性がまだある。薬剤再精製は,発見時間を有意に改善し,資源量を減らし,臨床への興味のリード候補薬剤を前進させるために必要なコストを低減するため,薬剤-椎間板に対する強力なアプローチである。これは,限られた予算を有する新しい活性治療の必要性がある病原性FLAを含む無視された疾患に対して極めて有用である。本報告は,病原性FLAを阻害する複数の新規薬物クラス,およびさらなる研究および構造に基づく薬物設計のためのツールとして使用できる多数の推定薬物標的に対する可能性をもつ新しい活性薬物の発見に取り組んだ。【JST・京大機械翻訳】
