ACLYのチロシンリン酸化はALK陽性未分化大細胞リンパ腫における脂質代謝と発癌を制御する【JST・京大機械翻訳】

Basappa, J.; ElAzzouny, M.; Rolland, D.; Sahasrabuddhe, A.; Ma, K.; Bazilevsky, G.; Hwang, S. R.; Basrur, V.; Conlon, K.; Bailey, N.; Frederiksen, J.; Schnell, S.; Zhou, Y.; Cookmeyer, D.; Pawlicki, J.; Amin, A. D.; Riley, J.; Faryabi, R.; Schatz, J.; Wellen, K.; Marmorstein, R.; Burant, C.; Elenitoba-Johnson, K. S.; Lim, M.

プレプリント

J-GLOBAL ID：202202205933052562 整理番号：22P0223462

ACLYのチロシンリン酸化はALK陽性未分化大細胞リンパ腫における脂質代謝と発癌を制御する【JST・京大機械翻訳】

Tyrosine phosphorylation of ACLY regulates lipid metabolism and oncogenesis in ALK positive Anaplastic Large Cell Lymphoma

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資料名：
発行年： 2020年01月20日プレプリントサーバーでの情報更新日： 2020年01月20日
JST資料番号： O7001B 資料種別：プレプリント
記事区分：プレプリント発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

急速に増殖する細胞の成長の基本的要求は,バイオマス1の合成を促進するための代謝適応である。ATPクエン酸リアーゼ(ACLY)は,de novo脂肪酸合成のための重要な構築成分であるサイトゾルアセチルCoAの合成に関与する重要な酵素であり,炭水化物や脂質代謝2などの重要な経路を結びつける。ACLY調節の機構は完全には理解されておらず,チロシンリン酸化によるACLY機能の調節は知られていない。ここでは,ACLYが燐酸化され,進化的に保存された残基Y682で機能的に調節される,質量分析駆動ホスホプロテオミクスとメタボロミクスを用い示す。上皮細胞における表皮成長因子刺激や初代ヒトT細胞におけるT細胞受容体活性化などの急速な細胞増殖を促進する生理学的シグナルは,Y682でのACLYの急速なリン酸化をもたらす。in vitroキナーゼアッセイは,Y682がALK,ROS1,SRC,JAK2およびLTKを含む複数のチロシンキナーゼにより直接リン酸化されることを示した。ALKチロシンキナーゼの遺伝子融合,増幅または点変異のような構造変化の活性化は,肺癌,未分化大細胞リンパ腫(ALCL)および神経芽細胞腫のような初代ヒト癌の多様な形でACLYの構成的リン酸化を生じる。NPM-ALK+ALCLにおけるリン酸化欠損ACLY-Y682F変異体の発現はACLY活性を低下させ,脂質合成を減弱した。メタボロミクス分析は,ACLY-Y682F発現が,+2-クエン酸(p<0.01)と+18-オレオールカルニチン(p<0.001)の標識の増加による ̄13C-オレイン酸標識脂肪酸の{β}酸化の増加をもたらすことを明らかにした。同様に,酸素消費速度(OCR)は,ACLY-Y682Fを発現する細胞で有意に増加した(p<0.001)。さらに,ACLY-Y682Fの発現は細胞増殖を劇的に減少させ,クローン原性を障害し,in vivoで腫瘍増殖を消失させる。これら結果は,多様なヒト癌で複数の発癌性活性化チロシンキナーゼにより反転される,直接ACLY調節に対する新しい機構を明らかにする。これらの知見は,癌および代謝におけるACLYを標的とする新規治療に対して重要な意味を持つ。【JST・京大機械翻訳】

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遺伝子発現 , 酵素一般 , 微生物代謝産物の生産 , 細胞生理一般

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