抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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大きな蛋白質キナーゼをコードするLRRK2遺伝子のコード突然変異は家族性パーキンソン病(PD)を引き起こすことが示されている。LRRK2変異の即時生物学的結果はキナーゼ活性を増加させ,この酵素の阻害が疾患進行を遅くするのに有用であることを示唆する。ゲノムワイド関連研究は,散発性PDの寿命リスクの一因として,LRRK2周辺の染色体遺伝子座とその提案された基質,RAB29の1つを同定した。LRRK2とRAB29の間の相互作用の証拠を遺伝的および蛋白質レベルで考慮して,ここでは二重ノックアウトマウスモデルを作成し,加齢に伴う脳機能にどのような影響があるかを決定した。運動および非運動行動試験の電池から,著者らは18~24か月Rab29 ̄-/-および二重(Lrk2-/Rab29 ̄-/-)ノックアウトマウスが野生型マウスと比較してオープンフィールドで自発運動行動を減じるだけに注目した。しかし,SNcと線条体における黒質のコンパクト性(SNc)ドーパミンニューロンまたはチロシンヒドロキシラーゼレベルの数には遺伝子型差は見られなかったが,これはPD様病理を反映している可能性がある。これらの結果は,Lrrk2とRab29の枯渇が少なくともマウスで許容され,この経路がヒトで治療に安全に標的化できることを示唆する。キナーゼ活性の上昇をもたらすLRRK2の意義のある状態変化により,Parkinson病(PD)を引き起こし,治療戦略としてのLRRK2阻害が示唆される。LRRK2の基質であるRAB29も,PDリスクの増加と関連していた。LRRK2とRAB29間の相互作用関係の証拠が存在する。LRRK2またはRAB29を欠くマウスモデルは脳病理を示さない。両標的の消失は加齢マウスにおけるin vivo及び死後評価において付加的効果をもたらすと仮定した。LRRK2とRAB29の両方の消失は有意な行動欠損またはドーパミンニューロン損失をもたらさないことを見出した。この証拠は,この経路の慢性阻害が臨床的に許容されることを示唆する。【JST・京大機械翻訳】
